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中科院天津所张学礼:华恒生物丙氨酸、山东兰典丁二酸技术来源,成就最强生物合成技术!

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中国工程院院士、北京化工大学校长谭天伟院士在《中国科学报》 (第3版 能源化工)发表文章《大规模生物制造产业即将到来》,强调生物制造是以工业生物技术为核心手段,通过改造现有制造过程或利用生物质、二氧化碳等可再生原料生产能源、材料与化学品,实现原料、过程及产品绿色化的新模式。


作为生物技术产业的重要组成部分,生物制造是生物基产品实现产业化的基础平台,也是合成生物学等基础科学创新在具体过程中的应用。



美国农业部于 2016 年发布报告称,到 2025 年,生物基化学品将占据全球化学品 22%的市场份额,其年度产值将超过5,000 亿美元。我国生物基材料行业近年来发展迅猛,据“2019国际生物基材料技术与应用论坛”预测,我国生物基材料行业保持 20%左右的年均增长速度,总产量已超过 600万吨/年,正值发展的上升期,一系列全新的生物合成产品正逐渐占据化工舞台。



2021年9月,《科学》在线发表了中国科研人员在淀粉人工合成方面取得的重大突破性成果,震惊全球。这项研究在国际上首次实现了二氧化碳到淀粉的从头合成,技术来自中国科学院天津工业生物技术研究所所长马延和团队。


另外,利用二氧化碳和钢厂废气为原料生产乙醇、脂肪醇等燃料的细胞工厂也被成功开发。在大宗化学品方面,科学家们成功开发出生产C3(乳酸、聚乳酸、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、3-羟基丙酸、丙烯酸、丙氨酸)、C4(丁二酸、苹果酸、富马酸、1,4-丁二醇、异丁烯、丁二烯)、C5(异戊二烯、戊二胺、戊醇、木糖醇)和C6(己二酸、葡萄糖酸、甘露醇)等化学品的细胞工厂,其中很多已实现产业化生产,并被进一步用于塑料、纤维、尼龙、橡胶等一系列终端产品的生产。


同样在中科院天津工业生物技术研究所,有这样一位“亿元教授”——在国际上率先实现全生物法生产 L-丙氨酸产业化,授权华恒生物,创汇 4000万 美元,产品国际市场占有率超过 70 %。利用合成生物学合成人参皂苷,构建了同时产齐墩果酸、原人参二醇和原人参三醇的“人参酵母”细胞工厂。使用大肠杆菌制造丁二酸,将该技术转让给山东兰典,实现2万吨/年规模化生产技术。


张学礼研究员

他就是张学礼,研究员,博士生导师。中国科学院“百人计划”入选者,天津市“千人计划”和天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人选。2005年在上海交通大学获得博士学位,之后在美国工作4年半,曾任美国佛罗里达大学科研助理教授。



张学礼教授主持过的科研项目包括:


( 1 ) 生物塑料及单体制造的关键技术, 主持, 部委级, 2011-01--2013-12
( 2 ) 生物基产品合成的模块组装与途径重建, 主持, 国家级, 2011-01--2015-08
( 3 ) 丁二酸的高效生物合成, 主持, 部委级, 2011-05--2013-12
( 4 ) 基因组规模系统代谢育种, 主持, 国家级, 2012-11--2015-12
( 5 ) 重组大肠杆菌发酵生产番茄红素, 参与, 省级, 2012-10--2014-09
( 6 ) L-丙氨酸发酵菌株的优化改造, 主持, 研究所(学校), 2013-03--2014-12
( 7 ) 大肠杆菌异丁醇合成途径中还原力调控的机制研究, 主持, 国家级, 2014-01--2017-12
( 8 ) 高值生物基化学品关键技术研发及示范, 主持, 部委级, 2016-01--2017-12
( 9 ) 微生物遗传育种, 主持, 国家级, 2016-01--2018-12
( 10 ) 合成非天然基因组生产植物天然产物, 主持, 部委级, 2018-01--2019-12
( 11 ) 类胡萝卜素在大肠杆菌细胞中的积累调控, 主持, 国家级, 2018-01--2021-12
( 12 ) 代谢工程改造解脂耶氏酵母生产内酯, 主持, 国家级, 2019-01--2021-12
( 13 ) 发酵法生产D-乳酸技术, 主持, 院级, 2014-04--2034-04
( 14 ) 发酵法生产罗汉果甜甙技术, 主持, 院级, 2016-11--2030-11
( 15 ) 发酵法生产虾青素技术, 主持, 院级, 2017-12--2037-12
( 16 ) 发酵法生产紫香苏醇, 主持, 院级, 2018-09--2020-10
( 17 ) 微生物化学品工厂的途径创建及应用, 主持, 国家级, 2020-01--2024-12
( 18 ) 发酵法生产缬氨酸技术, 主持, 院级, 2019-04--2032-04
( 19 ) 发酵法生产丁二酸技术, 主持, 院级, 2020-05--2040-05


在其中三个领域,张学礼教授功勋卓著,成功实现产业化。

1.发酵法L-丙氨酸

华恒生物依托863项目,在世界范围内首次实现了发酵法生产丙氨酸的产业化。这种方法以葡萄糖为原料,借助厌氧菌发酵来生产丙氨酸。

公司的工厂位于秦皇岛市,所需葡萄糖来自本地玉米淀粉水解法生产,极其廉价,每吨采购价格约2500-2700元(每斤约1.3元)。公司的发酵法技术路径不仅绿色环保,相比化学合成法还有价格优势,丙氨酸生产成本下降50%以上,因此占据了极大的份额。



2019年全球丙氨酸需求约5万吨。华恒生物的丙氨酸产量在2019年达到了惊人的2.57万吨,占据全球份额超过一半,是无可置疑的行业龙头企业。

而华恒生物的核心技术之一发酵法L-丙氨酸就来自张学礼,张学礼通过刻苦钻研,生产成本和能耗较传统工艺降低 40% 以上,废水量降低 90 %。截至 2017 年上半年,该技术已为华恒生物新增产值5亿元,创汇 4000万 美元,产品国际市场占有率超过 70 %,带动形成了一个丙氨酸化工的全新产业链。随着华恒生物登陆新三板,张学礼也成功地变身为“亿元教授”。

2.发酵法丁二酸

丁二酸是一种优秀的平台化合物,在化工、材料、医药、食品领域有着广泛的用途。丁二酸被美国能源部列为未来12种最有价值的平台化合物之一,其可以衍生出很多下游产品,如1,4-丁二醇、四氢呋喃、γ-丁内酯、N-甲基吡咯烷酮、2-吡喏烷酮。丁二酸和1,4-丁二醇聚合得到的PBS(聚丁二酸丁二醇酯)是一种性能优良的生物全降解塑料。

丁二酸未来的市场潜力每年将超过270万吨。大约有250种可以用苯为原料生产的化工产品都可以通过丁二酸为原料生产。一旦实现了丁二酸的大规模生产,就可以部分取代石油化工产品苯。 

目前丁二酸的生产主要是基于顺酐为原料的石油化工路线。石油价格近年来波动很大,这严重制约了丁二酸生产的可持续性和价格稳定。另一方面,化学合成法工艺复杂且常需高温高压,这大大增加了生产所需的能耗物耗;同时化学合成还会造成严重的环境污染。 

传统的工业生物技术产业已经发生或正在发生技术上和结构上的重大调整,已向微生物细胞工厂和高效生物催化为核心的生物炼制技术方向发展,传统的生物工艺逐渐地被高效、低能耗和污染小的绿色新工艺、新技术所取代。

开发丁二酸的高效生物合成技术能从根本上解决石油化工路线的弊端:保证丁二酸价格稳定不受制于石油价格波动,降低PBS塑料的制造成本,促进其进一步的推广应用;实现绿色可持续生产、简化生产工艺、节能减排、减少环境污染。另外,丁二酸的生物制造过程中还可以吸收二氧化碳,对实现低碳经济具有很好的促进作用。


2011年,张学礼发表专利:生产丁二酸的大肠杆菌基因工程菌及其构建方法与应用。2014年,张学礼发表专利提高丁二酸产量的重组菌及构建方法。该技术是采用国际上最高效的基因工程菌株,通过添加无机盐厌氧发酵方式,避免杂酸和其他副产物的产生,并高效制备生物基丁二酸(生物基琥珀酸)。


后续山东兰典买断了“中国科学院(天津)工业微生物技术研究所”张学礼教授研究组,微生物发酵法生产生物基丁二酸技术二十年,成为国内首家实现此技术工业化生产的厂家,产业化的成功大大降低了丁二酸的生产成本,并且取代了传统以石油为原料(顺酐)的生产工艺,有效促进该产品的应用领域,缓解了化工法生产丁二酸对环境污染造成的影响,是真正意义绿色、节能生产工艺。

3.人参皂苷

人参号称“百草之王”,在中国、韩国和日本用于强身、保健、防病以及抗衰老已有上千年的历史了。人参皂苷是人参中的主要有效成份,属于三萜类化合物,目前已经从人参中分离出了至少60种人参皂苷。稀有人参皂苷CK是口服人参或人参总皂苷后在血液中检测到的主要活性成分,被认为是人参在体内代谢后被吸收到血液并发挥作用的主要活性分子

CK被报道具有抗癌、保肝、抗炎症和治疗糖尿病等多种潜在药用价值,由于其在防治关节炎方面的效果已完成临床前实验,2013年国家食品药品监督管理总局批准开展相关临床实验。


利用合成生物学合成人参皂苷近年来受到极大的关注,2011年韩国科学家在克隆与鉴定原人参二醇合成途径关键酶的基础上构建了可以生产原人参二醇的酵母细胞,2012年他们又鉴定了催化原人参二醇产生原人参三醇的细胞色素P450(CYP716A53v2)。

2013年,中国科学院天津工业生物技术研究所研究员张学礼课题组和中国中医科学院中药资源中心黄璐琦研究员课题组合作构建了同时产齐墩果酸、原人参二醇和原人参三醇的“人参酵母”细胞工厂,发布专利:产人参皂苷元的重组酿酒酵母及其构建方法与应用,位列第 1 作者。

来源:全网,由TK生物基材料整理


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