北林大孙卓华教授团队：高分子量木质素油制备1,4-环己二醇和1,4-环己二胺
The following article is from 生物质前沿 Author 李鹏辉
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将木质生物质还原催化分馏（RCF）获得的所有木质素解聚流完全利用为高附加值化合物是一个及时而具有挑战性的目标。基于此，荷兰格罗宁根大学（现就职于奥地利格拉茨大学）Katalin Barta教授、北京林业大学孙卓华教授等人提出了一种新的催化体系，将山毛榉木质素衍生的二聚体和低聚体（DO）转化为定义明确的1,4-环己烷二醇和1,4-环己烷二胺。后两种化合物作为聚合物合成的单体和药物构件，具有广泛的工业意义。拟议的两步催化程序涉及使用市售的Raney Ni催化剂。因此，第一步涉及将木质素衍生的2,6-二甲氧基苯醌（DMBQ）有效地脱官能化为1,4-环己二醇（14CHDO），摩尔产率为86.5%，按DO重量计算产率为10.7wt%。第二步是用氨水对1,4-环己二醇进行高选择性的胺化反应，得到1,4-环己二胺（14CHDA），产率接近定量。在这个过程中使用Raney Ni和氨的能力对未来从可再生资源中工业化合成1,4-环己二胺有很大的潜力。
图文解读
在此，作者提出了将DMBQ转化为工业上高度相关且定义明确的1,4-环己二醇（14CHDO）和1,4-环己二胺（14CHDA）的可行催化策略的开发。1,4-环己二醇（14CHDO）是一种有价值的化合物，已被证明可作为单体用于生产聚碳酸酯、聚醚和聚酯，包括耐刮擦涂层以及超分子缔合物，这是因为该分子具有明显的顺式/反式异构体（图1A）。14CHDO是一系列药物的直接合成前体，通常通过一个或两个羟基的官能化。这方面的示例是苯基环己基甲酰胺、二氢青蒿素和衍生物的合成路线，具有独特抗癌特性的化合物。14CHDO也是1,4-环己烷二酮的主要工业前体，1,4-环己烷二酮是一种高度通用的平台分子，用于生产药物，如止痛剂西布曲多。二胺如14CHDA的主要应用是制备聚酰胺、聚酰亚胺、聚脲、聚氨酯和生物活性化合物（图1A）。工业上14CHDO和14CHDA由化石资源生产，一种致癌和致突变化合物，通过多种策略进行了长时间的危害分类，这些策略在（图1B）和补充注释1中进行了简要总结，并对其进行了更详细的描述。合成14CHDO的核心是氢醌（HQ）的形成，而14CHDA可以通过1,4-苯二胺（14PDA）的氢化制备。然而，这些方法显示出特定的缺点，如多步骤合成路线、在苛刻的反应条件下使用超化学计量试剂。在这项工作中，作者提出了一种催化替代方案（图1C），该方案从木质素衍生解聚流开始，并依赖于能够将DMBQ转化为14CHDA的两步Raney Ni基序列。更具体地，第一步包括DMBQ的还原脱甲氧基化和氢化成14CHDO，产率高达86.5%，而第二步的特点是在氨存在下将14CHDO几乎定量胺化成14CHDA。后一种转变符合对可持续催化方法的追求，以在生物质衍生化学品中引入氮。为了说明该方法的鲁棒性，作者还表明，10.7wt%的14CHDO（基于DO馏分）可以从真实的RCF低聚木质素馏分中得到。
Figure 1. Existing and potential future strategies to produce 14CHDO and 14CHDA. A) Applications of 14CHDO and 14CHDA for the production of polymers and pharmaceuticals; B) Traditional industrial and prospective pathways to the production of 14CHDO and 14CHDA, the central starting compound being fossil-derived benzene. More details can be found in Supplementary Note 1; C) Here proposed and developed three-step catalytic pathway to 14CHDO and 14CHDA from lignocellulosic biomass: (1) Oxidative cleavage of the RCF oligomeric lignin fraction to DMBQ using Bobitt’s salt.; (2) Demethoxylation and hydrogenation of DMBQ to 14CHDO over Raney Ni catalyst. (3) Catalytic amination of 14CHDO to 14CHDA over Raney Ni catalyst.
首先，使用一系列市售的非均相贵/非贵催化剂（图2A）在标准反应条件下测试DMBQ脱甲氧基化/氢化为14CHDO，特别是：DMBQ、Raney Ni、170°C、4小时、iPrOH、10mg十二烷。研究发现，Pd/C和Pd/Al2O3主要参与芳环的氢化，产生高收率的化合物2,6-二甲氧基环己烷-1,4-二醇（3A）。芳香环的这种优选的催化氢化已经在前面得到证实。虽然这两种催化剂确实显示出一定的还原脱甲氧基化能力，分别以9.2%和16.2%的产率生成2-甲氧基环己烷-1,4-二醇（4A），但对14CHDO的有效选择性仍然很低，分别为4.4%和12.2%。将活性金属从Pd改为Ru导致4A和14CHDO选择性的显著增加。使用Ru/Al2O3作为催化剂获得了最佳结果，显示14CHDO选择性为55.3%。然而，在给定的反应条件下，Ru/Al2O3催化剂也参与加氢脱氧，以15%的产率形成环己醇（5A）。此外，测试了三种非均相含镍催化剂，即Ni/SiO2、Ni/SiO2-Al2O3和Raney Ni。从图2A可以推断，Ni/SiO2提供了50.4%的14CHDO产率，高于Ni/SiO2-Al2O3（39.4%）。令人满意的是，在Raney Ni存在下，14CHDO产率提高到65.9%。当使用异丙醇作为氢供体溶剂时，Raney Ni的较高催化活性归因于其优异的氢转移活性。值得注意的是，没有一种测试的镍催化剂参与加氢脱氧，仅检测到低水平的14CHDO。这些结果与Rinaldi小组发表的工作一致。进一步值得注意的是，作者的Raney Ni工艺以40/60的比例产生顺式/反式14CHDO。相反，氢醌氢化为14CHDO，导致Ni-Sr/γ-Al2O3催化剂上顺式异构体与反式异构体的比例为3:1。在确定了Raney Ni催化剂的优越性后，接下来研究了溶剂的影响（图2B）。Raney Ni在MeOH或EtOH存在下的有限脱甲氧基化和氢化能力可能与甲醇和乙醇盐在Raney Ni催化剂表面的强吸附有关。有趣的是，当增加醇溶剂的疏水性和膨胀性时，14CHDO的选择性越来越好。事实上，在从丙醇到异丙醇的过程中，14CHDO的选择性从24.9%增加到65.9%，同时仍然形成大量的4A（分别为39.4%和30.2%）。当以25.2%的选择性使用叔戊醇作为溶剂时，可以实现4A形成的进一步抑制，但无法观察到14CHDO选择性（62%）的进一步提高。除醇溶剂外，还测试了2-MeTHF和水。从图2C可以推断，2-MeTHF在14CHDO选择性（63.4%）方面给出了与叔戊醇类似的结果，但两个选择性值都略低于那些（65.9%）在异丙醇中。在水的存在下，观察到的14CHDO选择性比用叔戊醇和2-MeTHF观察到的低，达到52.8%。采用异丙醇作为反应溶剂，考察了反应温度的影响。图2C显示了所获得的14CHDO选择性与在190°C下获得最佳14CHDO选择率（85.2%）的反应温度之间的直接比例。超过190°C的进展导致5A和环己烷（6A）的显著形成，这是一组直接源自目标14CHDO产物的加氢脱氧产物。反应时间的影响可在170°C时方便地评估。从图2D可以看出，可获得的14CHDO选择性随反应时间增加，最佳值集中在12-14h标记附近，14CHDO的选择性为84-86.3%。
Figure 2. Establishment of the optimal reaction conditions for the catalytic conversion of DMBQ to 14CHDO (AD); Unless otherwise specified standard reaction conditions are used: DMBQ (1 mmol, 0.200 g), 200 mg Raney Ni, 170 °C, 4 h, 15 mL solvent, 10 mg dodecane. Screening of A) commercially available heterogeneous metal catalysts. The metal loading of noble metal catalyst is 5 wt% while 65 wt% for Ni/SiO2 and Ni/SiO2-Al2O3, 89 wt% for Raney Ni; B) solvent influence; C) reaction temperature, 2h; D) different reaction times; (A-D). Conversion and yield values determined by GC-FID using calibration curves and an internal standard; The black square symbol refers to the yield of 14CHDO.
总体反应方案如图3G所示，并在下文进一步讨论。首先，发现DMBQ至14CHDO主要在1A中间体上运行（图3A）。此外，还可以确定，DMBQ到1A的反应在已经在RT的Raney Ni存在下很容易发生。与反应网络相关的其他关键发现是，HQ到14CHDO的转化率比4A到14CHDO的转化率高几个数量级。（图3F和3E）以及2A至4A和2A至HQ反应的反应速率（见图3C）。这两个观察结果结合3A到4A（14CHDO）的转化非常缓慢的概念（图3D），确定了作为DMBQ的优选反应机制。
Figure 3. Elucidation of the reaction pathway by means of the reaction kinetics. Reaction conditions: 1.5 mmol substrate, 30 mg Raney Ni catalyst, 170°C, 0 – 600 min, 20 mL isopropanol, 15 mg dodecane; (A-F). D) 1mmol 3A, 15 mg catalyst (G) Proposed reaction network: k1, k2, k3 and k4 are the apparent kinetic constants obtained from data fitting with a pseudo-homogeneous power-law model.
在确定了最佳反应条件后，对从榉木（一种硬木）中获得的真实木质素油中低聚体的转化进行了有效性测试。为此，山毛榉木材按照Samec公布的程序转化为合适的木质素油。图4A也对其进行了描述。重要的是，对油进行DCM/水分配，除去糖，然后对DCM相进行分馏（220°C，0.5小时）。后一种操作产生了两种不同的馏分，即：1）低分子量木质素衍生单体，主要由2,6-二甲氧基-4-（丙烯基）苯酚（1S'）、4-丙基丁香酚（1S）特征（总24.6 mg）和2）较高分子量馏分，主要显示β-1，β-β键，主要含有木质素二聚体和低聚物（总量66.6 mg）。后一级分的分析也通过GC-FID/MS和GPC进行，后者表征技术显示平均低聚物分子量（Mw）为1480 g/mol。使用市售的Bobbitt盐对二聚和低聚木质素馏分进行催化氧化裂解，同时将相应量的DMBQ引入木质素油中，即相对于原始二聚和齐聚木质素馏分19.4重量%的DMBK。通过短硅胶柱（DCM中1体积%MeOH）过滤除去所有还原的Bobbitt盐，得到粗品1，通过GC-FID/MS、GPC（Mw=321 g/mol，Mn=189 g/mol）和HSQC对其进行表征。这简明地显示了木质素衍生低聚物分解成DMBQ。使用此处开发的Raney Ni催化方法，发现有可能脱甲氧基化/氢化原油1中所含的DMBQ，产生含有原油2的14CHDO（10.7wt%）。通过GC-FID/MS和HSQC对原油2进行表征，从而明确确认DMBQ转化为14CHDO。为了说明该方法的通用性，还对桦树、杨树和橡树木质纤维素（各500mg）进行了相同的催化方案处理（图4B），得到了基于木质素的7.1重量%、7.3重量%和7.3重量%的14CHDO产率，如图4C所示。
Figure 4. An overview toward the production of 14CHDO from different types of lignocellulose. A) Step 1: RCF of beech wood produced crude lignin oil (500 mg beech wood, 50 mg Pd/C catalyst, 12 mL ethanol/12 mL water, 200 °C, 2 h) followed by DCM/water partitioning to eliminate the saccharide content; Step 2: Catalytic oxidative deconstruction of the dimeric and oligomeric lignin fraction into DMBQ using Bobbitt’s salt. (66.6 mg DO fraction, 264 mg Bobbitt’s salt, 7 ml methanol, 0.4 wt. % water relative to methanol, 100 °C, 0.5 h); Step 3: Catalytic demethoxylation and hydrogenation of Crude 1 into 14CHDO over Raney Ni catalyst. (Crude 1200 mg Raney Ni, 15 mL isopropanol, 30 bar H2, 170°C, 10 h). The red-colored yield values were determined on a lignin basis. The blue-colored yield values labeled refered to the DO fraction; B) Monomer and DO yield were obtained from different type of wood biomass; C) DMBQ and 14CHDO were yield obtained from different wood biomass.
接下来，作者研究了14CHDO与氨通过氢借用方法直接催化偶联至14CHDA。首先，评估了一系列市售（非均相）金属催化剂的影响。研究发现，Ru和Ni基催化剂对这种转化没有表现出有意义的反应性，而Pd催化剂积极参与苯胺（2B）的形成（>80%的选择性），超过目标产物14CHDA（图4A）和苯酚（1B）。独特的是，在所有测试的市售非均相金属催化剂中，仅Raney Ni的使用导致了高14CHDA产率（高达85%）的形成，主要副产物是单胺产物4-氨基环己醇（3B–15%产率）。Raney Ni的这种独特催化能力归因于其参与氢借用序列的所有相关反应步骤的独特能力：醇脱氢和亚胺还原。需要高催化剂负载量，因为Raney Ni是金属镍和非活性氧化镍镍以及催化剂本体中难以接近的镍的混合物。此外，用于本文所述胺化的商用湿Raney Ni含有大量的水（约20重量%）。令人惊讶的是，发现通过柱色谱或（HCl）盐形成从这样的混合物（主要是14CHDA和3B）中分离14CHDA特别具有挑战性。幸运的是，反应温度（图4C）和反应时间（图4D）的专门优化揭示了条件（170°C和8h），在此条件下，14CHDA以接近定量的产率形成。从溶剂的角度来看，可以进一步确定使用叔戊醇和甲苯对14CHDO到14CHDA的转化最有利（图4B）。如对14CHDA形成所观察到的，使用MeOH作为溶剂没有得到明显的转化。改为水作为溶剂得到14CHDA（25%）和4B（75%）的混合物，转化率为64%。根据文献，25wt%的NH3在H2O中的特定使用导致单胺化产物3B和4B二聚体的优先形成。特别令人感兴趣的是从14CHDO到14CHDA的异构体比率的明显变化。事实上，当对具有顺式/反式58:42混合物的14CHDO进行胺化时，得到的14CHDA的顺式/逆式比率为25:75，这与市售的具有75:25顺式/顺式比率的14CHDA不同。值得注意的是，反式14CHDA比顺式14CHDA更稳定。有趣的是，在聚酰胺的制备中使用纯异构体对热行为（如熔化温度和结晶温度）有明显影响。过滤和除去溶剂后，以86%的产率分离出14CHDA，并通过1H NMR和13C NMR进行表征。
Figure 5. Optimization of the reaction conditions for the catalytic conversion of 14CHDO to 14CHDA (A-D); Unless otherwise specified the standard reaction conditions are: 14CHDO (0.5 mmol), 100 mg catalyst, 2.5 mL solvent, 7 bar NH3, 5 mg dodecane. A) Screening of a range of commercially available heterogeneous metal catalysts at 160°C for 3 h; B) different solvents (150°C, 8 h); C) reaction temperature, 3 h; D) reaction time, 150 °C; (A-D). Detailed numerical values are available from supplementary information and more specifically Tables S10-S13; The conversion and yield values are determined by GC-FID using calibration curves and internal standard; The black square in the figures refers to the 14CHDA yield.
总结
作者提出了一种催化策略，以使具有挑战性的RCF木质素衍生低聚馏分（具有不同的C-C键）稳定，并将其转化为工业相关的14CHDO，进而转化为14CHDA。为此，这项工作最大限度地利用了Samec小组先前开发的将RCF木质素衍生低聚部分转化为DMBQ的程序，DMBQ是一种可从木质素衍生的新平台分子。这是通过包括以下两个步骤的无贵金属催化过程实现的：a）DMBQ的催化脱甲氧基化和氢化成14CHDO（86%产率）；和b）14CHDO与氨的定量催化直接胺化为14CHDA。最值得注意的是，这些催化步骤都可以方便地由Raney Ni催化。此外，该程序显示适用于更广泛的低聚木质素流的转化，通常存在于粗木质素油中。总之，本文提出的催化过程是将山毛榉木材的高分子量木质素油转化为10.7wt%的14CHDO（以DO为基础）。值得注意的是，这里开发的方法没有从石油衍生资源中提取14CHDO和14CHDA，特别是致癌/致突变的苯，从而为更可持续的化学品供应提供了另一大步。
原文链接：
https://doi.org/10.1039/D2GC03777G
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