自动便携化学合成Nature Chemistry

▲第一作者：J. Sebastián Manzano

通讯作者：Leroy Cronin

通讯单位：英国格拉斯哥大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41557-022-01016-w

01
研究背景

用于合成化学的机器系统正变得越来越常见，但它们价格十分昂贵、仅能局限在一系列狭窄的反应中，而且必须在复杂的实验室环境中使用。一种便携式系统，可以在任何地方、按需、以完全自动化的方式合成已知分子的实验平台可能会彻底改变人们对重要分子的获取方式。

02
研究成果

本研究介绍了一个手提箱大小的便携式化学合成平台，其中包含了合成和提纯所需的所有模块。该系统使用一种化学编程语言与数字式反应发生器耦合，可生成基于文本的合成的反应和相关的可执行方案。同时，该平台可以反应压力指纹，可用于监控反应器内的过程并远程进行质量控制。本研究通过合成5个有机小分子，4个寡肽和4个寡核苷酸，以良好的产率和纯度展示了该系统，在329 h的运行时间内总共执行了24936个基本步骤。

03
图文介绍

▲图1 |在紧凑/便携式平台中进行的任何合成的示意图

要点：

1. 本研究介绍了一个紧凑的、通用的、自动化的平台的设计、构建和验证。该平台使用基于开源通用化学编程语言χDL(图1)的智能软件系统从文献中自动生成的可重复使用的“整体模块”来执行多步合成。这一开放标准旨在将任何化学转化进行精确表达，并在任何兼容的机器平台上可靠地运行。通过使用化学代码文件(χDL)中描述的单元合成操作，反应过程自动转换为物理模块。

2. 鉴于χDL包含用于制备任何分子的所有合成步骤(包括参数)，它可用于定义与顺序合成步骤相一致的所需的所有硬件(图1a)。反应件系统由一系列离散的物理反应器模块组成，这些模块旨在执行线性操作(即过滤、蒸发、反应和分离)，从而制备目标分子。

3. 为了使反应完全自动化，本研究开发了一种盒式发生器软件，以基于合成的χDL描述来生产原型反应系统。它可以从χDL文件(图1b)中嵌入的信息中提取物理模块的参数。

4. 在这个过程中，各个模块可以自动组装成特定于目标的单元盒。整个自动化过程产生合成执行所需的五个不同文件(图1c)包括：与软件相关的文件包括.xdl文件(通用化学代码，从文献过程中提取的与平台无关的文件)、包含所有平台设备的位置、连接性和能力的图形表示的.json文件，以及具有用于执行合成的所有可执行单元操作的.xdlexe文件。

▲图 2 |已实施的反应和对应的平台操作摘要

要点：

由于所有的反应过程都是反应器整体形态的一部分，自动化平台可以简化为对整体进行最少的操作(即加热、冷却、蒸发；图2)。在液体处理方面，使用了由8个配备六通分配阀的三连续式C3000MP注射泵组成的流体主干，使系统总共有32个输入/输出，可用于试剂、溶剂、药筒和废物处理。

▲图 3 |便携式平台的搭建

要点：

本研究将上述的所有组件都放在一起，以最大限度地发挥平台的功能，同时最小化占用空间(图3)。最终的便携式合成平台由固定在金属框架(250 mm×600 mm×330 mm)上的亚克力板材组成。背面亚克力板材包含所有电源单元(PSU)，两个DC-DC，一个微型泵、一个主进气口和一个用于通信的以太网交换机。顶板包含气体/真空歧管、PumpHub(用于注射器泵通信的印刷电路板)、SensorHub(用于控制可编程歧管和传感器框架的定制屏蔽物)和两个串口与以太网转换器(用于与热板和PumpHub进行通信)。最后，泵被分成两层分配到便携式平台的前侧，而注射器泵的后面有空间放置试剂、溶剂和废瓶，并配有定制的亚克力架子。

▲图 4 |使用该平台制备的五种不同APIs的合成方案

要点：

1. 为了展示该平台的能力，本研究进行了五种不同活性药物成分(API)的自动合成：二肼屈嗪(2)、异烟肼(3)、硫酸苯乙肼(5)、洛莫司汀(7)和乌米诺韦(13)。数字化过程首先将化学操作从文献提取到χDL文件中。这个包含顺序合成操作的文件然后被自动转换为功能互连的模块，以形成分子特定的整体(图4)。

2. 对于二肼屈嗪(图4a)的两步反应，药筒由三个不同的模块组成：模块-1: 用于合成和提纯1的过滤反应器; 模块-2: 用于沉淀2的过滤反应器; 模块-3: 一个用于收集和提取溶剂废物的圆底反应器。这种两步合成法一共有13个χDL步骤，是从224个基本步骤压缩而成，总运行时间为~24 h。

3. 对于异烟肼(图4b)，药筒由两个不同的模块组成：模块1: 用于合成和纯化3的过滤反应器; 模块2: 用于收集和提取溶剂废物。这一步合成有15个χDL步骤，是从121个基本步骤压缩而成，总运行时间~20 h。

4. 硫酸苯乙肼(图4c)由四个不同的模块组成：模块-1: 用于合成的4的反应器；模块-2: 用于液-液萃取的浮式过滤反应器，用于纯化4；模块-3: 用于合成和纯化5的过滤反应器；模块-4: 用于废物收集和提取的标准反应器。该合成方法由28个χDL步骤组成，总共压缩了279个基本步骤，总运行时间约为29 h。

▲图 5 |使用压力分布图进行硫酸苯乙肼合成的指纹分析和验证

要点：

1. 该平台的主要功能之一是动态使用压力传感器来控制和监控整体式平台内的所有操作。这不仅可以确定自动化操作的起点和终点，还可以分析反应过程本身。这种“指纹”可以用来作为质量控制，以验证反应过程的进展，确保过程可以继续进行到完成。图5显示了合成硫酸苯乙肼的压力反应曲线，由22个不同的合成步骤(图5b)组成，与独特的压力曲线(总指纹的一部分)相关联。

2. 为了对在该平台上执行的反应方案进行基准测试和验证，本研究选择硫酸苯乙肼作为测试反应。合成过程由22个不同的χDL步骤组成，每个步骤都与一个独特的压力分布相关(图5b)。为了定义一个标准化的合成曲线，考虑到批次差异，本研究对三个不同成功反应的压力曲线进行了平均，以获得单一的压力曲线。对于新的合成过程，可以通过将其与反应标准进行比较来获得相似性分数(Wasserstein距离)。对所有χDL步骤执行此分析会产生质量控制向量。图5c显示了成功和失败的向量(编号：1、2、5、7)。在每次运行结束时，对质量控制向量的快速分析可以识别失败的步骤。

▲图 6 |利用该平台合成的寡肽和寡核苷酸示意图

04
小结

总而言之，本研究展示了一个便携式自动化平台，它可以执行映射到反应件系统中的各种合成过程。这个平台虽然占地面积很小，但能够执行13个不同目标的合成，包括乌米诺韦的六步合成以及寡肽和寡核苷酸的固相合成。合成步骤被编码到反应器的蓝图中，因此在化学之间切换不需要对平台进行任何硬件重新配置(手动或自动)，只需切换反应器即可。利用压力传感器控制和监测反应过程，可以得到反应的标准压力分布。在便携式平台上对硫酸苯乙肼的合成进行基准测试表明，可以使用140(瓦瑟斯坦度量)的阈值来远程诊断合成程序的成败，而无需使用昂贵的分析技术。

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41557-022-01016-w

Leroy Cronin课题组不久前发表的Science：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo0058

05
作者简介

Leroy (Lee) Cronin

Leroy Cronin，英国约克大学获得学士学位和博士学位，2013年成为英国格拉斯哥大学Regius教授。其团队是世界上最大的多学科化学研究团队之一，筹集了3500万美元的赠款，收入1500万美元。他进行了300多次国际演讲，在Nature、Science、JACS、Angew、PNAS等期刊发表文章400多篇。他和他的团队正在尝试制造人工生命形式，寻找外星生命，探索化学的数字化，了解信息如何编码成化学物质并构建化学计算机。

Leroy Cronin课题组主页：

http://www.chem.gla.ac.uk/cronin/

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