【一起读文献】 Alzheimer's Dementia：失眠越严重，认知功能越差

导读:

     失眠是最普遍的睡眠障碍之一，特别是在老年人中。它的特点是经常和长期难以入睡或维持睡眠、早醒，这与日间损伤有关（如疲劳、认知障碍、情绪障碍、日常活动障碍、行为问题）。尽管失眠症的认知功能障碍可能是由于睡眠不足、碎片化睡眠，以及之后的困倦、疲劳和前一天晚上的低警觉性所引起，但失眠可能以一种更严重且长期的方式损害着大脑。近期，《Alzheimer's & Dementia》期刊上发表了题为“Insomnioa symptom severity and cognitive performance: Moderating role of APOE genotype”的文章，作者在本文中通过调查511例无痴呆的弗雷明汉心脏病患者3.4年后的失眠症状和神经心理学表现，评估了失眠症状的严重程度是否与认知功能相关，以及这种关系是否被阿尔茨海默病风险相关的生物标志物所修饰。另外，作者还探讨了失眠症状与自我报告的短习性睡眠时间和APOEε4等位基因状态的影响。研究发现失眠症状越严重，整体认知能力越差，逻辑记忆回忆的即时性和延迟性越差，尤其是当失眠症状合并睡眠时间较短时。这种情况在APOEε4等位基因携带者中尤其明显。

    睡眠评估    

    本研究中，作者使用了代表失眠症状的五个李克特式问题的数据。这些问题代表了《精神疾病诊断与统计手册》第五版中的失眠症状。第五版精神疾病诊断与统计手册》（DSM-5）和《国际睡眠障碍分类-第三版》（DSM-5）中的失眠症状。ICSD-3问题中的前3个问题与失眠症严重程度指数中严重程度指数20的问题非常相似。

    这些问题如："你有多长时间难以入睡？"；"你有多长时间在夜间醒来并难以再入睡？"；"你有多长时间在早晨过早醒来并无法再入睡？"；"你有多长时间在白天感到不安，无论你睡了多少小时？"；"你有多长时间没有得到足够的睡眠？"。通过将所有5个问题的答案相加，计算出失眠症状的综合得分，最低分为0分，最高分为20分，分数越高代表失眠症状越严重。

      由于前3个问题（入睡困难、恢复睡眠困难和醒得太早）与失眠的关系比另外2个问题（感觉不舒服、睡眠不足）更密切，后者也可能代表其他睡眠障碍，因此作者进行了额外的敏感性分析，其替代得分只包括代表核心失眠症状的前三个问题，最低得分为0，最高得分为12。

      潜在的生物标志物      

    作者评估了APOE ε4等位基因携带状态和CRP水平的调节作用，APOE基因的两个多态位点的基因分型提取于全血，通过聚合酶链式反应扩增35个周期（DNA热循环仪，PTC-100，MJ Research），并通过电泳进行分离。参与者根据他们的APOE ε4等位基因携带状态进行分类，即携带者至少有一个ε4等位基因（ε4/ε4, ε3/ε4, ε2/ε4），非携带者无ε4等位基因（ε3/ε3,ε3/ε2, ε2/ε2)。

    在第5次FHS检查期间（与睡眠评估同时进行），对血清中的高敏CRP水平进行了测量，并使用含有人类CRP特异性单克隆抗体的试剂（Dade Behring高敏CRP试剂）进行评估。

      样本特征      

    本研究共511名参与者，他们在进行睡眠评估时年龄在44至84岁之间。图1显示了参与者对有关失眠症状的5个问题中的每一个问题的回答以及失眠症状严重程度得分的分布。表1中描述了样本的特征，平均而言，认知测试是在睡眠评估和血液测试3.4年后进行的。失眠症状严重程度较高的参与者中，女性较多，报告的习惯性睡眠时间较短，嗜睡程度略高，而且更多的人经常使用安眠药（见表1）。表2显示了失眠症状严重程度评分与多导睡眠仪当晚的客观睡眠测量结果之间的相关性。与多导睡眠仪当晚的客观睡眠测量结果的关系。更严重的失眠症状（5个问题）与较低的睡眠效率和较短的快速眼动睡眠时间有关。与较低的睡眠效率和较短的快速眼动睡眠时间有关。更多更严重的失眠症状（3个核心问题）与以下因素相关睡眠效率低，睡眠开始后醒来的时间长，以及N2和REM睡眠时间短。在N2和REM睡眠中的时间较短。有趣的是，这两个分数与AHI没有关系。

图1 各种失眠症状的分布及失眠症状严重程度综合评分

表1 按失眠严重程度症状得分的低和高划分的完整样本的人口统计、临床和睡眠特征问题

表2 失眠症状严重程度与多导睡眠仪的客观睡眠参数之间的相关矩阵

 失眠症状的严重程度

    与认知能力之间的关联    

 

    更严重的失眠症状与较低的整体认知功能和外显记忆有关，这是由逻辑记忆测试、即时和延迟回忆所衡量的，两个统计模型都是如此(见表3)。更严重的失眠症状与较低的整体认知功能和外显记忆有关，这是由逻辑记忆测试、即时和延迟回忆所衡量的，两个统计模型都是如此(见表3)。在相似性、线索制作测试或胡珀视觉组织测试中没有观察到关联。

表3 失眠症状严重程度与认知能力之间的线性回归模型

    当包括对OSA、午睡或慢波睡眠的额外调整时，更严重的失眠症状仍然与较低的整体认知功能和较低的即时和延迟回忆有关（表4）。

表4 失眠症状的严重程度与更差的整体认知和记忆表现之间的线性回归模型，包括额外的调整

认知表现、可能的临

床性失眠及短时睡眠

 

    当使用失眠的分类定义时（表3），核心失眠症状频率高的参与者核心失眠症状的频率很高，即对其中一个核心失眠问题回答 "几乎总是 "的人（n = 51）。对其中一个核心失眠问题回答 "几乎总是 "的人（n = 51），有较低的整体认知功能。整体认知功能较低，立即和延迟回忆的趋势较差，以及整体认知功能较低。与回答 "从不 "或 "没有 "的参与者相比，他们的总体认知功能较低，即时和延迟回忆能力较差，在相似性方面的表现也较差。与那些对所有三个问题都回答 "从不 "或 "很少 "的参与者相比 (n = 177)。

在失眠症状和认知能力关系中的

APOE基因型和CRP水平的调节作用

    失眠症状的严重程度与APOE基因型在逻辑记忆延迟回忆中的相互作用显著。APOE基因型与逻辑记忆延迟回忆的关系显著地相互影响(表5)。虽然在非携带者和携带者中，较严重的失眠症状（5个和3个问题）与较差的记忆表现有关，但这种影响在APOE ε4携带者中大约强3倍。此外，在全球综合认知得分方面也观察到类似的相互作用，对于该得分失眠症状严重程度（3个核心问题）与较差的认知表现之间的联系在APOE ε4携带者中比非携带者更强。在失眠症状和其他认知测试之间没有观察到其他的相互作用。

表5 预测认知表现时失眠症状严重程度和患者基因型之间的相互作用和分层线性回归模型

    小  结    

    在这项以社区为基础的无痴呆症的中老年队列研究中，自我报告的失眠症状严重程度的增加与较差的整体认知表现和口头记忆以及约3年后测量的言语表象记忆有关。失眠症状严重程度与言语偶发记忆之间的联系，在APOEε4携带者中尤为明显。本研究结果表明，当大脑特别容易受到神经退行性过程的影响时，更严重的失眠症状可能与更差的后续认知功能有关。

    在这项研究中，作者发现严重失眠症状与认知表现之间存在线性关联，表明严重的失眠症状与认知表现之间存在线性关系，而且AD高风险的亚人群可能更容易受到失眠症状对认知健康的影响。由于失眠是可以治疗的，必须更好的认识到，它可以作为一个认知功能障碍、认知能力下降和痴呆的可调节风险因素。必须更好地了解它在老年人群中的作用，以指导临床建议，特别是当它表现为短暂的持续睡眠时间。

精读文献请下载：

Andrée-Ann Baril, Alexa S Beiser, Erlan Sanchez, Vincent Mysliwiec, Susan Redline, Daniel J Gottlieb, George T O'Connor, Mitzi M Gonzales, Dibya Himali, Sudha Seshadri, Jayandra J Himali, Matthew P Pase. Insomnia symptom severity and cognitive performance: Moderating role of APOE genotype. Alzheimers Dement. 2021 Jul 26. doi: 10.1002/alz.12405.END

编 译/ 李传兴

校 审/蔡玉洁

小崔和他的小伙伴们