【一起读文献】基于Amyloid PET的散发性阿尔茨海默病预测模型
导读：
《Neurology》近期发表了名为“Predicting Symptom Onset in Sporadic Alzheimer Disease With Amyloid PET”的论文，作者通过淀粉样蛋白 PET 和匹兹堡化合物 B 测量脑淀粉样蛋白负荷，使用纵向数据将平均皮层标准化摄取值比 (SUVR) 转化为时间尺度来预测认知正常的脑淀粉样变性患者何时会出现阿尔茨海默病 (AD) 的症状。
研究者在 236 名平均年龄为 66.5 ± 9.2 岁并且接受过一次以上淀粉样蛋白 PET 扫描的个体中评估了淀粉样蛋白积累的情况。其中有12 人 (5%) 在基线淀粉样蛋白 PET 扫描时有认知障碍。淀粉样蛋白积累的临界点在低水平的淀粉样蛋白负荷 (SUVR 1.2) 时被确定，此后几乎所有个体都以相对一致的速度积累淀粉样蛋白，直到达到高水平的淀粉样蛋白负荷 (SUVR 3.0)。淀粉样蛋白负荷水平之间的平均时间用于估计个体达到 SUVR 1.2 的年龄。180 人的纵向临床诊断与 SUVR 1.2 的估计年龄相符。在从认知正常发展为典型 AD 痴呆综合征的 22 名个体中，个体达到 SUVR 1 的估计年龄。（R 2 = 0.54，p<0.0001，均方根误差 (RMSE) 4.5 年）；在排除三个可能的误诊后，该模型更加准确（R 2 =0.84，p<0.0001，RMSE 为 2.8 年）。该研究证实散发性 AD 中出现症状的年龄与个体达到淀粉样蛋白积累临界点的年龄密切相关。
阿尔茨海默病(AD)的神经病理学特征是淀粉样斑块和神经原纤维缠结。痴呆发作前症状随着时间的推移，脑淀粉样蛋白的积累不是以线性发生；相反，这种模式让人想起淀粉样 β (Aβ)肽在体外多阶段成核依赖性聚集。在体外实验，单体Aβ 在初始滞后阶段随机聚集和分解，一旦达到 Aβ 聚集体的临界浓度(成核阈值或临界点)，聚集体就成为 Aβ 聚集体快速且相对可预测的阶段。类似地，在人脑中，研究表明淀粉样蛋白的积累速度很慢，一旦超过淀粉样蛋白负荷的阈值水平，淀粉样蛋白积累的速率就会增加，并在个体之间变得相对一致，这使得淀粉样蛋白积累的时间可以通过各种方法可靠地估算。尽管脑淀粉样蛋白积聚的模式可能与体外 Aβ 的聚集动力学直接相关，也可能不直接相关，并且根据经验研究这种潜在的联系不是本研究的目标，但我们使用成核依赖性聚集作为模拟淀粉样蛋白积聚的概念框架。我们推测标志着淀粉样蛋白从缓慢积累向快速积累转变的淀粉样蛋白负荷水平可能代表了脑淀粉样蛋白聚集的成核阈值。此外，我们假设淀粉样蛋白聚集的临界点可用于调整个体间的纵向临床数据，并能够预测大脑淀粉样变性的认知正常个体何时会出现阿尔茨海默病症状。
纵向队列用于建立时间作为淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 SUVR 函数的模型，包括 236 名进行一次以上淀粉样蛋白正电子发射断层扫描的个体。大多数人进行了两次扫描(n=139，59%)，最后一次和第一次扫描之间的平均随访期为 4.8±2.2 年(表 1)。平均年龄为 66.5±9.2 岁，12 名(5%)患者在基线淀粉样蛋白正电子发射断层扫描时有认知障碍(CDR为 0.5 或更高)。校准队列用于将临床诊断可视化为来自 SUVR 1.2 的估计年数的函数，并包括 180 名在 SUVR 1.2 和 3.0 之间至少进行一次淀粉样蛋白 PET 扫描的个体(centiloid 值分别为 7 和 88，表 2)。
表 1 纵向淀粉样蛋白 PET 数据参与者的特征
表2 在SUVR1.2和3.0之间至少进行一次淀粉样PET扫描的参与者的特征
淀粉样蛋白积累率
用纵向淀粉样蛋白正电子发射断层扫描对每个个体绘制了淀粉样蛋白累积的平均速率，作为淀粉样蛋白负荷的函数，由随访期中的估计 SUVR 表示(图1A)。在 SUVR 1.1和 1.2 之间，淀粉样蛋白积聚的速率变得与淀粉样蛋白负荷显著相关(Spearman ρ=0.58，p=0.02，参见附表1)，SUVR 1.2 被确定为临界点，此后几乎所有个体都积累淀粉样蛋白。对于 SUVR≤1.2 的个体，淀粉样蛋白累积率与淀粉样蛋白负荷呈正相关，但相关性较弱(1 期，Spearman ρ=0.17，p = 0.03)；有趣的是，在 APOE ε4 携带者中有显著的相关性(Spearmanρ=0.48，p=0.003)，但在 APOE ε4 非携带者中没有相关性(Spearman ρ=0.06，p=0.48，图1B)。在 SUVR 1.2 之后，几乎所有个体的淀粉样蛋白积累都是阳性的，并且没有因 APOEε4 携带者状态而显著变化。这表明，一旦一个人超过了 SUVR 1.2 阈值，他或她几乎总是注定要发展明显的淀粉样蛋白积累，而不管 APOE ε4 携带者的地位。在 SUVR 1.2 和 3.0之间，淀粉样蛋白累积率和淀粉样蛋白负荷之间有很强的相关性，但是这种关系是非线性的，在 SUVR 1.2 和 1.8 之间有正相关性(相2a，Spearman ρ=0.76，p<0.0001)和 SUVR 1.8 和 3.0 之间的负相关(相位2b，Spearman ρ=-0.47，p = 0.006 见表 1)。在个体达到 SUVR 淀粉样蛋白负荷 3.0 后，淀粉样蛋白积累的速率变化很大，不再与淀粉样蛋白负荷相关(3 期，Spearman ρ=-0.11，p=0.75)。
图1 淀粉样蛋白PET平均皮质标准化摄取值比率(SUVR)转化为淀粉样蛋白时间
将 SUVR 转化为时间信息
评估淀粉样蛋白负荷和时间之间的关系。对于所有个体，SUVR的变化(最后一次扫描时的 SUVR 减去第一次扫描时的 SUVR)与实际时间间隔(最后一次扫描日期减去第一次扫描日期)线性相关显著但相对较弱(Pearson r=0.31，p<0.0001，图1C)。当只评估SUVR 值在 1.2 和 3.0 之间的扫描时，这种线性关系更强(皮尔逊 r=0.75，p<0.0001)。为了说明 SUVR 1.2-3.0 之间的淀粉样蛋白积累的非线性速率，将三次样条拟合为淀粉样蛋白积累速率作为淀粉样蛋白负荷的函数。SUVR 1.2-3.0 之间的淀粉样蛋白负荷水平之间的平均时间是通过对两个 SUVR 水平(EfG)之间的淀粉样蛋白累积的模型化速率的倒数进行积分来估计的。附录2)。考虑到 SUVR 1.2 是可能出现显著淀粉样蛋白积聚的阈值，SUVR 1.2 被设定为该标度的原点(零)，SUVR 1.2 的估计年数被称为“淀粉样蛋白时间”在 SUVR 1.2 和 3.0 之间，SUVR 增量 0.2 之间的估计年数在 1.4 和 2.9 年之间，表明 SUVR 和时间之间在小的时间间隔内的非线性关系，尽管出现相对线性(表3，图1D)。淀粉样蛋白时间间隔(最后一次扫描的淀粉样蛋白时间减去第一次扫描的淀粉样蛋白时间)与实际时间间隔(最后一次扫描日期减去第一次扫描日期)有很强的线性关系，皮尔逊r=0.83.为了更严格地检查淀粉样蛋白时间估计的准确性，使用了交叉验证方法，使得每个淀粉样蛋白正电子发射断层扫描被分配一个淀粉样蛋白时间值，该时间值是使用不包括该扫描的模型估计的。第一次和最后一次扫描之间的实际时间间隔(按日期)和基于两次扫描的 SUVR 的淀粉样蛋白时间间隔之间的相关性是高度相关的(Pearson r=0.83，p<0.0001，图1E)。
表3 不同SUVR水平之间的估计年份
SUVR值为1.2时的年龄与APOE基因型的相关性
个体达到 SUVR 1.2 的估计年龄被检查为 APOE ε4 基因型的函数。使用在纵向淀粉样蛋白正电子发射断层扫描参与者中创建的模型，在整个奈特 ADRC 队列中，SUVR 值在 1.2 和 3.0 之间的所有淀粉样蛋白正电子发射断层扫描估计淀粉样蛋白时间(参与者特征见表 2)。对于 APOE ε4 非携带者，基线淀粉样蛋白 PET 扫描时的淀粉样蛋白时间被绘制为年龄的函数(图2A)和运营商(图2B)。对于 SUVR 值在 1.2 和 3.0 之间的个体，个体达到 SUVR 1.2 的年龄可以通过从扫描年龄中减去淀粉样蛋白时间来估计。在同一个体的多次淀粉样蛋白正电子发射断层扫描中，SUVR 1.2 的估计年龄高度一致:个体内标准偏差仅为 0.8 岁(图2C)。例如，如果一个人在 SUVR 1.2 的估计年龄在基线扫描时是 75 岁(扫描时的年龄是 80 岁减去 5 年的淀粉样蛋白时间[SUVR 1.63])，那么在 5 年后的扫描时几乎正好是 75 岁(扫描时的年龄是 85 岁减去 10 年的淀粉样蛋白时间[SUVR 2.31])。SUVR 1.2 的估计年龄由 APOE ε4 等位基因的数量绘制:无等位基因(n=80)，69.3±7.6 岁；一个等位基因(n=75)，64.3±7.0岁，两个等位基因(n=25)，59.9±9.2 岁(平均标准偏差，图2D)。SUVR 1.2 的估计年龄被用于排列淀粉样蛋白正电子发射断层扫描轨迹。测绘SUVR 作为年龄的函数描绘了淀粉样蛋白负荷随时间变化的精确斜率(图2E)，但这些轨迹并不一致，因为个体在不同的年龄开始积累淀粉样蛋白。对于SUVR 1.2 和 3.0 之间至少有一次淀粉样蛋白正电子发射断层扫描的参与者(表 2)，从每次扫描的年龄中减去SUVR 1.2 的估计年龄，这与淀粉样蛋白正电子发射断层扫描轨迹一致(图2F)。一些估计年龄为 SUVR 1.2 岁的个体接受过 SUVR≤1.2 的早期淀粉样蛋白正电子发射断层扫描，或 SUVR≥3.0 的晚期淀粉样蛋白正电子发射断层扫描；因此，按年龄排列的 SUVR 1.2 的轨迹超出了 SUVR 1.2 到 3.0 的范围。
图2 估计个体达到 SUVR 1.2 的年龄
使用SUVR1.2估计到症状出现的年龄
SUVR 1.2 的年龄估计使得纵向临床诊断保持了一致性，使得来自 180 个个体的 1384 个临床评估可视化，平均总随访时间为 8.4±4.7 年(图3A)。每一点代表了单一临床评估的痴呆综合征类别；来自每个个体的数据被排列成一行，并在 x 轴上排列 SUVR 1.2 的估计时间(每次临床评估的年龄减去 SUVR 1.2 的估计年龄)。x 轴上具有负值的点表示在个体被估计达到 SUVR 1.2 之前发生的临床评估.由于临床医生对生物标志物状态不了解，一些个体在低淀粉样蛋白 PET 负荷下被诊断为典型的 AD 痴呆综合征。临床医生在之前的评估中也对诊断视而不见；一些个体每年在典型的 AD 痴呆综合征和其他痴呆综合征(通常痴呆诊断不确定)之间波动，这可能反映了影响诊断确定性的不断变化的条件。图中的 180 个人。从最老(上)到最年轻(下)进一步垂直排列 3A，估计年龄为 SUVR 1.2 岁.在基线评估时，对比对队列中的所有 180 名个体使用痴呆综合征类别，使用逻辑回归估计从 SUVR 1.2 开始的 50%的个体具有典型 AD 痴呆综合征的年份(图2)；这个估计在图 2 中用黑线表示。3A 代表根据估SUVR 的估计年龄 1.2 和 SUVR 的计时间 1.2 得出的症状出现的预期年龄。在估计年龄为 SUVR 1.2 岁的 180 名可用个体中，22 名在基线临床评估时认知正常，并且在最后一次临床评估时具有典型的 ad 综合征；这些个体被定义为症状性阿尔茨海默病的进展者(图3B，表 3)。根据 SUVR 1.2 岁的估计年龄(R2=0.54，p<0.0001，均方根误差[RMSE] 4.5 岁，图3C)。三名在认知下降(CDR>0)开始时为淀粉样蛋白 PET 阴性 (SUVR≤1.42)的进展者可能经历了由非 AD 病因引起的典型 AD 痴呆综合征；遗漏这些个体改善了症状发作时年龄的预测(R2=0.84，RMSE 2.8 岁，p<0.0001，图3D)。性别、受教育年限、APOEε4 地位和种族在纳入模型时并不是重要的预测因素。症状开始时的年龄模型在进展者中导出(n=19，图3D)用图 1 中的红线绘制。图3A；它在很大程度上在整个研究开始时被诊断为痴呆的个体。在没有来自进展者的数据的情况下生成淀粉样蛋白时间模型的交叉验证方法导致几乎相同的模型和模型适合进展者症状发作的估计年龄(R2=0.54，RMSE 所有进展者为 4.5岁，R2=0.85，RMSE 在省略三个潜在误诊后为 2.7 岁)。在基线淀粉样蛋白正电子发射断层扫描时，痴呆综合征类别的逻辑回归发现，在给定的 SUVR，老年人更有可能患有典型的阿尔茨海默病痴呆综合征。
图3 可视化痴呆症综合征随着时间的推移和估计症状出现时的年龄
从 SUVR 1.2 到 SUVR 3.0，淀粉样蛋白在个体间以非线性但相对一致的速率积累，这大约是 17 年的时间，包括大多数个体的AD临床前阶段。“淀粉样蛋白时间”，来自SUVR 1.2 的估计年数，通过日期与实际时间高度相关(Pearson r=0.83，p<0.0001)，并用于估计个体达到 SUVR 1.2 的年龄.各种方法已经用于计算淀粉样蛋白积聚的时间进程，预测认知能力下降的最低淀粉样蛋白负荷水平已被评估在与当前研究在概念上最相似的工作中，使用了一种完全不同的数学方法来排列淀粉样蛋白正电子发射断层扫描轨迹，这些轨迹在个体之间非常一致，并估计淀粉样蛋白阳性的年龄为 27 岁.重要的是，淀粉样蛋白阳性时间越长，认知能力下降和临床进展的风险越高。与其他研究相比，当前研究的主要创新是使用 SUVR 1.2 的估计年龄来校准远离淀粉样蛋白正电子发射断层扫描多年收集的纵向临床诊断数据，并预测阿尔茨海默病症状发作的年龄。作者的发现与其他研究的一致性和趋同性表明，淀粉样蛋白时间概念在不同的队列和数学方法中是稳健的。在类似于体外 Aβ 聚集滞后期的低水平淀粉样蛋白负荷(SUVR≤1.2)下，淀粉样蛋白积累速率与 APOE ε4 携带者的淀粉样蛋白负荷相关，但与非携带者无关。生化研究表明，添加预形成的细胞核或“种子”缩短或消除了体外 Aβ 聚集的滞后期 APOE ε4 携带者的缩短滞后期，如 SUVR≤1.2 时淀粉样蛋白累积率和淀粉样蛋白负荷之间的相关性所示，可能表明 APOE4 对大脑淀粉样蛋白的聚集具有播种效应。准确估计症状出现时的年龄将有助于我们对AD时间过程的理解，并有助于识别有进展为症状性AD的高风险的认知正常参与者，用于预防试验。正如常染色体显性AD的药物试验所显示的那样，准确预测症状发作会增加能力并降低成本47。此外，如果特定的治疗在病程的特定时期最有效，那么精确的分期是至关重要的。因此，准确预测症状发作可能会加快开发有效的AD预防治疗方法。
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