Circ Res：细胞外囊泡通过Nrf2调节心力衰竭中的交感神经兴奋

慢性心力衰竭(CHF)与氧化还原失衡有关。Nrf2的下调在CHF的情况下在破坏心肌氧化还原平衡和介导交感神经活动中起重要作用。然而，尚不清楚循环细胞外囊泡(EV)是否通过破坏中枢氧化还原稳态而引起CHF的交感神经兴奋。近日，Circulation Research杂志上发表一篇文章，报道了心脏衍生的EV循环到前交感神经延髓腹外侧，并通过富含microRNA的EV介导的Nrf2下调促进氧化应激和交感神经兴奋。

促和抗氧化信号通路之间的不平衡促进了心肌梗死后(MI)的病理和慢性心力衰竭(CHF)的进展。Nrf2作为主要转录因子，负责表达数百种抗氧化和抗炎蛋白以响应氧化应激。先前的研究表明，延髓头端腹外侧(RVLM)中Nrf2的整体缺乏和选择性缺失分别通过破坏氧化还原平衡而导致压力过载引起的心脏肥大和功能障碍以及中枢交感神经兴奋。相反，选择性Nrf2在心脏和RVLM中的过表达通过减少氧化应激来抑制CHF小鼠的病理重塑和交感神经兴奋。这些研究表明，Nrf2是调节CHF心脏功能和自主神经外流的重要靶标。

Nrf2通常与胞质溶胶中的抑制蛋白Keap1相关。在低或正常氧化应激条件下，Nrf2泛素化并靶向蛋白酶体降解。在异常高的氧化应激的情况下，Nrf2从Keap1解离并转移到细胞核并与许多基因的抗氧化反应元件(AREs)结合。通过调节参与心脏和大脑中氧化还原稳态的蛋白质的翻译，microRNA(miRNA)已成为生理和病理状态下细胞间通讯的调节剂和旁分泌信号传导介质。细胞外囊泡（EVs）是生物信号（蛋白质、脂质和核酸）的有效载体和传播者，其内含物包括miRNA。EV在局部和远程部位（例如大脑）的心血管疾病的病理生理过程中发挥关键作用。以前的研究表明，miRNA，如miRNA-27a、miRNA-28a和miRNA-34a可以通过与Nrf2 mRNA的3'UTR结合抑制Nrf2翻译。该实验室之前的一项研究还表明，在大鼠MI-CHF模型中，这3种靶向Nrf2翻译的miRNA在左心室的非梗塞区域选择性上调。体外研究进一步表明，这些miRNA可以在心脏成纤维细胞中上调以响应心脏压力，随后掺入EV并释放到细胞外空间，其中富含miRNA的EV通过抑制Nrf2翻译直接介导心肌细胞功能障碍。

越来越多的证据表明，抗氧化酶产生的减少促进CHF动物中枢神经系统的氧化应激，特别是在Nrf2蛋白失调后介导RVLM中交感神经兴奋。虽然这一证据表明循环EVs发挥作用在CHF状态的发病机制中起重要作用，目前尚不清楚心脏衍生的富含miRNA的EVs是否通过靶向RVLM中的Nrf2信号传导介导心脏和大脑之间的通讯途径并促进氧化应激介导的交感神经兴奋。该研究检验了以下假设，即心脏衍生的EV通过EV-miRNA靶向CHF中Nrf2信号传导在RVLM中引起交感神经兴奋，并且阻断这些miRNA将逆转这种效应。

方法：收集心肌梗死(MI)后CHF大鼠和缺血性CHF人类受试者的数据。EVs从组织和血浆中分离出来，研究确定了与靶向Nrf2翻译相关的miRNAs。使用体外标记的循环EV和心脏特异性膜GFP+转基因小鼠跟踪心脏衍生EV的分布。最后，测试了外源性负载对特定Nrf2相关miRNA的拮抗剂对正常大鼠CHF-EV诱导的病理生理表型（例如，交感神经和心脏功能）的影响。

结果：CHF大鼠的Nrf2下调与靶向Nrf2的miRNA上调有关，这些miRNA在大鼠和人类的心脏衍生和循环EV中含量丰富。从CHF大鼠脑中分离的EV也富含靶向Nrf2的miRNA和心脏特异性miRNA。心脏来源的EV被延髓腹外侧的神经元吸收。与假手术组大鼠相比，将来自CHF大鼠的心脏衍生和循环EVs注入正常大鼠延髓头端腹外侧，引起肾交感神经活动和血浆去甲肾上腺素的增加，通过外源性将拮抗剂与CHF-EVs预加载以减弱靶向Nrf2的miRNA。

结论：来自患有CHF的动物的富含心脏microRNA的EV可以通过靶向Nrf2/抗氧化信号通路介导心脏和大脑之间的交感神经外流调节。这种调节CHF交感神经外流的新内分泌信号通路可用于新的治疗方法开发。

参考文献：

Tian C, Gao L, Rudebush TL, Yu L, Zucker IH. Extracellular Vesicles Regulate Sympatho-Excitation by Nrf2 in Heart Failure. Circ Res. 2022 Sep 13:101161CIRCRESAHA122320916. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.320916. PMID: 36098045.

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