饶毅教授|墨子沙龙第二期：《基因与你》下篇—DNA双螺旋结构的发现

      2016年3月27日，墨子沙龙第二期在中国科学技术大学上海研究院举行，北京大学饶毅教授做了名为《基因与你》的报告。     

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        以下为下篇“DNA双螺旋结构的发现”记录(分篇标题为小编自取）： 

      1869年，瑞士生物学家弗雷德里希·米歇尔（Friedrich Miescher）在德国的图宾根（Tuebingen）研究伤口化脓里面的白细胞，他叫做脓细胞。脓细胞里的主要成分是DNA，他把核酸分离出来，发现核酸和当时已知的蛋白质、糖、脂肪都不一样，他命名这个新的物质为核素，后来叫核酸。化学分析生物，就是看里面的组分。然后就看这些组分怎么产生，比如我们要吃糖，糖怎么进来、出去，怎么代谢，代谢是生化的一部分。核酸早期的作用是不确定的，（我们）知道染色体有核酸和蛋白质，但不知道哪一个起遗传作用，确定（提出）核酸是遗传物质是1944年，美国的洛克菲勒研究所几位科学家，他们当时研究肺炎球菌的感染性有什么变化，最后推论发现核酸可能携带遗传信息。       他们1944年提出来以后，他们学校的另外一位生化学家，他是全世界核酸的权威，他自己和他的老师都认为核酸不重要，说核酸跟淀粉一样不含什么信息，只是一大堆东西放那里。之后有许多人在研究核酸到底重要不重要，到底是核酸还是蛋白质在起遗传作用，经历了很长一段时间。其中美国的遗传学家詹姆斯沃森（James Dewey Watson），他是典型的美国科学家，主要不是靠聪明，是靠ambitious和aggressive（有进取心有野心），这是欧洲科学家对美国科学家的印象。当然目前美国科学家不完全是这个样子。

（沃森）是芝加哥人，高中读书成绩一般，芝加哥大学校长觉得美国的高中教育太差，招了一批16岁的大学生在芝加哥大学读书。他读大学后想去摩尔根创办的加州理工学院生物系读研究生，被拒绝了，他只好申请印第安纳州，一个农业州的印第安纳大学伯明顿分校（Indiana University Bloomington）做研究生。这相当于一个武汉人武汉大学毕业以后跑去福建医学院读研究生，因为科大不要他。伯明顿分校当时有两个优秀的遗传学家，他们各自因为不同的原因待在那里。一个是意大利的科学家，当时因为是犹太人被赶出来，到了美国的伯明顿分校做老师，这就是沙夫顿 罗瑞，另外一个是美国人，赫尔曼·约瑟夫·马勒(Hermann Joseph Muller)，是摩尔根的3个主要学生之一，但他是3个（学生）里面性格最糟糕的。他在实验室里经常记“便签帐”。（例）“今天我跟潘老师谈话，第二天我跟陈宇翱谈话，这个idea是我的，后来他去做实验去了。还有一个谁谁我跟他吵了一架我觉得我是对的，他是错的”。他记了一大堆“便签帐”，在实验室里（和同事）关系就不太好，所以摩尔根得了诺贝尔奖以后，他把他的奖金分给了另外两个学生，没分给他，其实他们三个跟摩尔根的关系从智力上、学术上来说都是相当近的。所以摩尔根心里也不喜欢他，最后用这个方式来表达。他后来在Texas （德克萨斯州）做教授，跟人家又搞不来。他现在不光跟实验室、跟学校搞不来，他跟美国整个国家都搞不来，因为他比较同情共产主义，反对资本主义。所以他离开了美国，跑到英国、苏联，在苏联的全苏科学院遗传学研究所工作。他很喜欢苏联的政治，但这个时候苏联开始流行李森科主义(英文：Lysenkoism）。李申科主义借鉴用拉马克（Lamarck，1744-1829）和米丘林(I． V．Michurin)的遗传学，认为可以获得性遗传，上一代作物如果往那边种一点，下一代就自动往那边走一点。李森科主义靠政治强权在推行的时候，马勒是不赞成的，认为遗传学上还是孟德尔博格是对的，而（李森科）那边说孟德尔博格是唯心主义遗传学、是资产主义一套，要把它扔了。所以他在苏联又待不下去了，逃回美国了。1940年他跑回美国的时候里外不是人，美国都认为他是共产主义分子，苏联人民认为他是反共分子，所以没地方要他。洛克菲勒的基金会说你们哪个学校要他，我们出工资和研究经费。美国在1940年以前，国家是不给研究经费的，（科学家主要）靠私人基金会。所以伯明顿分校接收了他， 1946年接收他，1947年他就得了诺贝尔奖。因为他1928年，他有一个实验证明X射线可以直接影响染色体、影响遗传物质。物理学方法可以造成染色体的变化，造成遗传信息的变化，这是他得奖的原因。

     这两个人罗瑞和马勒在伯明顿分校（教书），（詹姆斯沃森）这个傻孩子就得了好福气，他到伯明顿分校读研究生，得到了很好的遗传学教育。他在那个时候读过1944年洛克菲勒研究所的艾弗里（Oswald T. Avery）、麦克劳德、麦卡蒂三人联名撰写的文章， DNA是遗传物质，所以他知道这个结果。他没有很强的分析能力、推理能力，但他有很强的ambition（雄心壮志），认为把做下去就会得诺贝尔奖金了。所以他到丹麦哥本哈根大学做博后，后来又到英国剑桥大学卡文迪许实验室。卡文迪许实验室的物理学很强，当时的实验室领导人是小布拉格（劳伦斯·布拉格），小布拉格是在诺贝尔和平奖小姑娘（注：2014年诺贝尔和平奖授予印度抵制童工运动领袖萨蒂亚尔希和17岁的巴基斯坦女童受教育权利推动者马拉拉，后者也是诺贝尔奖历史上最年轻的桂冠得主）得奖以前最年轻的诺贝尔奖金获得者，他24岁（小布拉格1890年出生，1915年得奖，实际是25岁）得到诺贝尔奖。    小布拉格得奖是因为提出了X映射的pattern（模式、样式）可以推出分子中原子排列的方式，在提出这个理论后，他单独发了几篇nature（自然杂志），他父亲亨利布拉格才开始做实验，然后他们一起在1915年获得诺贝尔奖。布拉格父子后来都在X射线衍射分析分子的原子排列的基础上诞生了结构化学和结构生物学，然后他们都开始做生物，做完了无机分子做有机分子（生物大分子），这个领域到今天还是非常活跃，很重要的领域，我们中国也有人做这个。

        布拉格领导卡文迪什实验室的时候促进了物理学家、化学家来做生物学的分子。小布拉格经常被人误解是靠父亲的工作得了诺贝尔奖，他只在一篇文章中陈述过事实，但是没有人重视。包括詹姆斯沃森在1969年写自传的时候，还说小布拉格是因为父亲才得了奖，所以心里很不安，没有自信。而劳伦斯布拉格（小布拉格）正是给他的书写序言的人，却什么也没说。因为只要看一下劳伦斯布拉格论文发表的顺序就可以知道，是他单独先有论文，他的父亲根据他的理论来改进仪器，两人再联合发表论文。只要看他发表论文的时间，就可以很清楚的知道他并没有依靠父亲的成果获得诺贝尔奖。他很鼓励用物理做生物，并在卡文迪许实验室创建了生物学实验室，成员有马克斯·佩鲁茨（Perutz，Max Ferdinand）——从奥地利躲到英国的犹太人、英国生物学家约翰·考德雷·肯德鲁（John Cowdery Kendrew）（两人在1962年共同获得诺贝尔化学奖），弗朗西斯·哈利·康普顿·克里克（Francis Harry Compton Crick）和沃森分别跟佩鲁茨和肯德鲁。美国人（沃森）来做博后，英国人（克里克）来做研究生，博后比研究生年龄小（沃森1928年出生，克里克1916年出生），因为克里克在二战期间没法读书，耽误了他的学位。        克里克懂物理和X射线衍射，他当时的两位老师主要做血红蛋白和病毒的X线衍射结构分析。沃森和克里克很有共同语言，两个人很愿意在一起探讨科学。沃森建议克里克一起做核酸，因为这样很可能得到诺贝尔奖。沃森是个目的性很强的人，当时他一边做实验一边追求哈佛大学进化生物学教授的女儿。这个女孩儿在欧洲留学，沃森经常去看她，并且在心爱的人面前不知所措，但可惜的是尽管他后来事业得意，情场却失意，那女孩儿没有和他在一起，后来还被爱人始乱终弃，这是沃森心中永远的痛。       沃森自己的物理学基础不够，所以他希望克里克和他一起做。那时他们和伦敦国王学院的实验室有交流，沃森经常去偷窥别人的实验结果，但他（由于物理知识不足）看错了，所以他们一开始的模型是错的。后来佩鲁茨是国王学院实验室的科学顾问委员会，拿到了那张照片并给沃森二人看了一下，克里克看懂了那张照片，搞清楚了正确的模型。

       所以他们推出了一个DNA双螺旋结构，他们偷看照片的那个做实验的人，是一个女科学家叫富兰克林。富兰克林已经独立推出了DNA双螺旋结构，但她没有推出碱基配对，碱基配对从结构上是看不出来的，是推出来以后make sense（有意义）以后再有实验证明，当时是看不出来的。因为如果要看出来，需要看到氢键，氢键在当时也是没办法看到的。所以他们推出的DNA双螺旋除了漂亮以外，核心就是这个内容，在有DNA双螺旋结构以后，这个时候才有很多人重视DNA遗传物质，包括其他一些更多的实验证明DNA可能是遗传物质。       所以一般认为1953年是分子生物学诞生年代，是用DNA双螺旋来作为标志，这对于大多数人来说，在这以后就觉得这是一个新的很重要的学科。实际上照我的说法，当然1944年更重要，因为如果不知道DNA是遗传物质，那DNA是什么结构是什么机理是一个次要的事情，重要的是谁是遗传物质。        所以知道DNA遗传物质，知道双螺旋结构以后，就可以推论出DNA是怎么复制的，这是遗传信息的复制，那么遗传信息是怎么在我们身体里产生功能的？这是1956年，克里克推出的中心法则，遗传信息可以在DNA上面复制，可以DNA传给RNA，RNA可能也可以复制，RNA甚至可能把遗传信息送回DNA，然后RNA再把遗传信息送给蛋白质。信息只可以从DNA、RNA往这边传，不能从蛋白质往DNA或RNA传。这是克里克推论出的——遗传信息转移的方向。        DNA、RNA在以前都被认为主要功能是携带遗传信息，蛋白质他是起功能的，DNA上的遗传信息指导特定蛋白质的产生。蛋白质、核酸是两类分子，我们不是还有脂肪、糖吗？它们和蛋白质、核酸是不是没关系？不是，蛋白质比如说它是酶，它是酶可以使酶变成不同的糖，使糖可以连起来，它也可以使脂肪变成不同的脂肪，或使脂肪连成一条链。所以通过蛋白质就可以作用于糖、脂肪和其他蛋白质和核酸。所以这样遗传信息就可以控制我们所有其他分子，这是大分子。我们小分子里面有离子、水，离子和水的分布，比如说细胞内细胞外，有些离子它进入细胞内细胞外在细胞膜上要有孔，要有离子通道，这些通道是蛋白质，所以说如果控制了离子通道，那么就控制了离子的浓度分布。所以通过遗传信息作用到蛋白质，蛋白质可以直接或间接控制我们体内的很多功能。所以遗传信息的时候你并不需要知道糖和脂肪你只要知道蛋白质就可以了。

       了解了分子生物学的原理后，我们知道如果改变DNA，就可以改变蛋白质、改变细胞功能。有了分子生物学之后，我们可以把人类的胰岛素的基因放在细菌中生长，大部分的细菌对人是不致病的，少部分是致病的。        我们了解了分子生物学、理解了基因以后就可以利用基因来生产我们以前生产成本太高、安全性太低的东西。胰腺是个很小的腺体，胰腺里面可以生长胰岛素的细胞量是很少的，从猪或者牛的身体里分离胰岛素是一件很麻烦的事情，而且万一没有保证足够安全，还可以转移病菌到人的身上。        如果将人的胰岛素放到不致病细菌里，就可以大量培植，降低成本和提高安全性。所以知道基因以后，可以在细菌里培养人的基因。        我们也可以改造植物，提高植物对病虫害的抵抗力，或者提高产量，我们也可以改造动物。我们可以通过改造遗传信息得到你所需要的。        我们还可以通过遗传信息找到你全国的亲朋好友，甚至全世界的，只要你愿意的话。稍微用点你的痰，痰里面有掉下来的细胞，细胞里面有DNA，你可以测序，可以找到你跟其他人的关系，你到底跟孔子有没有关系，蒋经国到底是不是蒋介石的儿子？这都是很容易搞清楚的事情。然后除了可以搞清楚这些关系以外，我们可以看到有很多差别，这些差别里面当然有一部分是环境以后造成的，但有一部分是遗传造成的。遗传造成的有可能就是DNA序列变化以后造成的，那么就可以找DNA序列的变化，基因与疾病的关系，所以会找到有些人得高血压糖尿病是跟某些基因变化有关系。安吉丽娜 朱莉她知道自己家里（生殖系统）癌症，跟几个基因相关。她妈就是同样的癌症，她一测她有同样的变化，那么她也要求提早手术，原因是她发现她也有那个变化。所以这些跟疾病相关的基因常常会叫成什么什么病的基因，什么乳腺癌的基因，先天痴呆的基因。当然这个叫法是不准确的，准确的叫法是叫乳腺癌罹患的突变，因为这个基因我们大家都有，但是我们序列不一样以后它的功能有差别，那么就造成疾病的发生。这些功能有些时候是功能低了所以你得病，有些时候功能出现新的情况造成你的病，都有，根据不同的情况（作用）。那么，一个基因都长长的，有些变化的时候没有病，有些变化有病，所以你要搞清楚哪些基因哪些变化会造成哪种病。这是DNA序列和人的性状做相关性分析，那以前就做一个基因，一变就有病，这种单基因起很大作用的疾病，在80年代90年代就做掉了，这都是容易做到。大部分我们的性状不是一个基因造成的，而且这一个基因上有那么多突变，在哪个地方突变，所以多基因造成的遗传病，是现在一直会分析的。

        简单的你可以叫疾病，我们还有其他的很多性状，我们的体能，我们的智能，当然跟基因有关，但是它不是一个简单的关系，比如说体重，体重在食物充足的情况下，80%是由基因决定的，但是在食物不充足的情况，你这个地方天灾人祸，没吃的，那它和你的体重关系很大，所以环境也有关系。身高也是这样，我们没有一个人的身高是爹妈身高加起来除以二，就是我们的身高，不是这样的，是比这个复杂的多，所以这些东西孟德尔以前都不会做，他没办法做，因为他只有做很少的基因，有很大作用的时候，这种性状在他那个时候，数量分析容易。现在不同了，现在我们有这么多计算机辅助分析，分析出来影响人身高的基因有几百种，这几百种基因里面长链又有几百个，碱基变化，造成我们高度的差别。所以你无法从你的父母预计你的高度，你可以大概预计，但你不能准确预计出来，是因为基因参与太多了，但很多基因都参与同一个事情的时候，每一个基因如果参与的贡献比较小，这个时候研究起来就会很麻烦，可以研究，但是会很麻烦。所以在研究简单的单基因对疾病性状有很大变化的时候，其实现在有很多逐渐在研究多基因，小变化、小贡献对我们的不同的性状有什么变化，包括考试分数肯定和基因有关系，北欧有人做个一个实验，做了几万个人基因测序，然后再看他们考分与基因的关系，结果做出来两个位点，有一点点贡献，这也发了文章。那发完了以后，这没有指导意义，因为第一，你肯定还有很多基因没有找出来，第二，你是在北欧环境做出来的，同样这些人，放在中国的学校，他会有学习好与不好，学习好与不好有很多因素影响，包括你爹妈怎么管教你有关系，包括你和同班同学的关系，觉得自己高兴不高兴也有关系。整个这个是有很多层的，所以说不是基因不影响这些性状，而是说有多少基因影响多少性状，一个基因也可能不止影响一个，所以这部分工作会越做越多。也就是说我们理解基因以后，我们用基因，除了说制造一些我们需要的东西，我们还会用基因来分析我们一些其他的性状跟我们的基因有什么关系，关系有多大。如果关系很大的话，在早期就可以预防，所以一些很重要的疾病，你希望产前诊断，诊断完了在一个没有宗教的社会，你可能在早期终止妊娠，这样的小孩就不生下来，如果在宗教社会，就会有其他的问题。人工种植如体外受精的小孩，试管婴儿，也可以选择知道了没有疾病再种植。

       所以知道基因以后可以生产一些我们需要的生物，也可以帮助我们知道基因和我们以后一些性状的关系。当然可以指导基因和环境的关系。环境也是因素，基因也是因素。基因好做就是当我们有技术以后就可以测序，以前的假设是当你从出生到死亡，你原来那套基因组应该不变的。现在的研究结果是会有变化，但变化也不是那么大。环境因素一直有人在做，环境的因素是比较难以研究的。小孩是因为他爹骂他骂得多还是他妈揪他屁股揪的多，所以他学习成绩好，这个研究很难做，因为你需要很多个家庭，对他们进行录像，然后看他一天揪了多少次，从几岁揪到几岁，然后你再来做分析。要不然自我报告是不对的，因为他妈一边在揪他一边再说为你好。揪第二次，他会说我妈从来都是对我很温暖的。你要换成第二家人看来，哪儿叫温暖，简直叫虐待，所以这种报告是不可靠的，所以环境和人的关系很难做。包括营养对我们的关系，也是很难做，所以环境不是不起作用，而是说不容易做。基因一天到晚跟你说，基因和什么的关系，原因是现在好做一点，所以现在的结果好一点，也多一点。一个性状和基因有多少关系可以具体分析，凡是没分析的，你不知道的大概40%是基因决定的，60%是环境决定的，这只是一个不研究时候的推断，因为大部分都这样。但具体的性状，基因和环境的贡献是不一样的，需要具体做，所以这种做以后到底有多少作用，你可以推想，你可以看到一部分人他在奖励的环境下，他的performance怎么样。你可以看到一部分人他在批评的环境下，他的performance怎么样。这两种人你可以比较是跟他小时候教育有关还是跟他基因有关，如果以后真做出来，你可以跟他妈说这个人再骂他也没用，他要听好话，对他讲好话他就会越做越好。现在我们做不到。因为现在这需要更多人的研究。所以一大部分这样的研究，以后会逐步推开，会越做越多。推开的原因是这些问题会很多而且有人提出来，以前是不能分析，而现在的分析办法越来越快，所以53年有分子生物学，73年可剪切DNA，77年可以基因测序，基因测序的成本现在越来越低。测第一个人的DNA时候，一个人的全套DNA叫基因组，测第一人DNA全套DNA大约用了几十个milion，还是上亿美元，现在是一千美元可以测一个人的基因组，也就是说，在下面5到10年，10年以后，一元人民币就可以测一个人的基因组。在这样的情况下，基因组和你性状的关系就会铺天盖地而来。所以你不听这个，不知道为什么一天到晚，天天听，越听越多、越听越多，老是有人来给你说基因与什么什么有关，原因是这套技术越来越好，成本越来越低，所以做研究的人越来越多。不能做研究的人也会，你只要能设计某个性状的检测，然后你搞到一笔钱就可以做这个。当然以后其他人可以参与得更多，怎么样设计，这并不表明基因决定一切。这里面从来没有说过基因决定一切，而是说基因现在特好做。在这样的情况下，我们如果逐渐知道了基因和性状和疾病的关系，我们作为一个社会，怎么接受。转基因的食物，你都是批准的，有几个人在乱叫，叫得全国人民吓得要死。大家都在天天吃，因为我们吃的豆制品，我们大部分人吃豆制品，豆制品大部分是进口的，因为中国不能满足自己的豆制品消耗，进口的豆制品大部分都是转基因的，所以你们都吃了很多年，因为转基因不影响我们，然后还有其他转基因食物。还有一个问题，我有病，这个病是和基因相关的，那么我要不要改掉这个基因来治疗这个疾病，这里面就会出现问题，因为如果是说我作决定，或者我爹妈做出决定对我基因治疗，只影响我个体，那应该是我和我爹妈之间做的决定，这是体细胞的疾病，如果是性细胞你想改掉，最近可以做性细胞，人的性细胞基因的改造，第一个做的是广东的一个医生，不是其他人不做，其他人都在等这个事情，这个事情是不是国家或机构做决定后，我们才能做，你可以想象，可以做性细胞的时候，问题就来了，什么叫疾病，有人分数低他觉得叫疾病，有人说他睡觉太多或太少叫疾病，有人说他和同事关系好不好也是疾病，说不清楚。十几年前，有个德国的孩子，五岁的时候抓举的重量像十五岁孩子的力量，一测他有个基因变掉了，他这个基因变掉了，他身上长得瘦肉就特别多，他爹妈都没这个问题，就他爹妈生他这个受精卵里面基因变掉，所以他这个瘦肉特多，这个瘦肉特多马上就得到应用。鸡、猪、牛里面就有人专门改掉这个基因，那就是瘦肉特多，那以后会有人说，我如果生男孩子，让他多长点瘦肉是不是对他有好处，你家里决定改这个基因，他家里决定改分数的基因，再一家人决定改脾气的基因，那我们以后各个人家都可以向全世界改造人种，这个决定能不能做，因为你传给后代，后代要跟人结婚，你不能说他改了基因的人不能和人结婚，所以你改的就会在人群里扩散。我们以前进化是慢慢的，现在都改得这么快，有很多现在知道的跟精神病相关的基因、和先天痴呆相关的基因，跟老年痴呆相关的基因，你能不能改，不清楚。因为是不是能把精神病或先天痴呆相关的基因改到让它不动的话，人的脑内进化会不会受影响，这个实验没人做过。所以如果对性细胞基因改造，就会变成很大的社会伦理问题，需要社会搞清楚才能做，所以我们理解基因，理解生命起源，理解我们人类起源，看我们分子生物学，遗传学怎么发展起来，怎么知道基因，然后我们知道有基因以后，我们可以分析基因，操纵基因，那么可以对人类社会带来各种变化。我们这些技术有些已经走到很远了，有些其实还很初步。对人的基因操纵，特别是性细胞的基因操纵，只是去年才能做到，2012年国外发明新的技术，这些技术以前都没有，在我们不断的科学过程中，会有新的理解，新的技术，这些反过来会影响我们社会。我就讲到这。

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