【视频】付巧妹做客墨子沙龙（上）DNA技术与大数据挖掘助力古DNA研究

付巧妹，现任中国科学院古脊椎动物与古人类研究所古DNA 主任，为中科院古脊椎动物与古人类研究所研究员, 中德中科院－马普分子古DNA实验室主任，人类演化环境考古专业委员会副主任。

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付巧妹：可以说非常感谢有这样的机会，尤其要感谢潘建伟老师让我有这个机会，把我们这个领域的声音传递给大家。其实大家通过这里看到的图片，就可以知道我们是干什么的。我们是通过古DNA研究人类演化。古DNA大家可能不是很熟悉，但是对于下面这个图片中的染色体就非常熟悉了，可以说我们人体里每个人都有这样的染色体。染色体中有一个非常重要的双螺旋结构，对遗传非常重要。

它的重要性主要体现在双螺旋结构中有碱基互补，这种碱基互补的半保留复制就使得DNA有很多魅力。而且在碱基互补的过程中，其实有时候它会出现一些错误，这些错误其实对我们人类演化是非常重要的。比如说我们可以看到两个人之间由于这种错误，它就有一定差异。我相信在座的很多人都知道，黑猩猩跟我们人是非常近的。黑猩猩与人之间，相对人与人之间的差距会更大一些。黑猩猩和我们人之间有多大的差异？其实他们只跟我们有1%的差异，也就是99%的遗传物质，其实跟我们人类是一样的。

那么我们人与人之间到底有多大的差异？是在刚才说的1%的前提下，减小了10倍，也就是千分之一的差异。在这种情况下，我们人体中到底有多少这样的染色体？我们一共有23对染色体，其中有一对是性染色体，也就是这一对性染色体，决定了我们的性别。当第一个受精卵产生的一瞬间，由父亲和母亲提供的X和Y决定了我们的性别，在这种过程之中，其实他也告诉了我们染色体是由父亲、母亲各一半提供给下一代的。

其实在我们人体中，除了染色体以外还有别的物质，也是带有遗传特点的。比如线粒体，它跟染色体有些不一样，它主要是通过母系遗传，它的遗传物质相对要少很多。但是它在我们整个细胞中，会比刚刚看到的核多很多。比如这个细胞的示意图，里面就有非常多的线粒体，它的遗传物质很少。而其中只有一个细胞核，核里有我们刚看到的23对核染色体。

那么我们不由回到探索人类演化，我们就很好奇在过去的几万年、几十万年里，其实有很多人类存在。在这种存在过程中，在远古的时候，可能大家对于当时人类的认识，更多地是认为他们需要生存，能够生存下去是首要条件，是不是那个时候人就只有一个非常简单的生活？其实并不是这样，比如说你可以看到这里面的艺术品，其实都是几万年前人创造的。比如说这里看到的古笛，他是几万年前在德国（出现的），这里看到的雕像也是几万年前的。所以，在几万年前的人并不只有简简单单的生存需求，他们也有精神上的需求。在这种情况下，我们非常好奇在几万年前是不是存在过很多不一样的人，比如跟我们现代人不一样。

我们可以看看这两个图片中的骨架，其中一个就跟我们现代人非常相似了，另外一个就非常不一样。这一边(左)其实是跟我们现代人不一样的，这个（右）是跟我们现代人一样的。这边不一样的其实就是尼安德特人的骨架，非常明显的他有这种倒哑铃的形状，而我们现代人并不是这样，他还有很多体质上的不一样。我们是不是可以通过这些人的相关遗传，了解过去发生什么，同时也让我们了解我们是谁，我们从哪里来，通过更多的研究让我们知道呢？是的。这种研究是通过什么？就是古DNA。

那么古DNA是不是就像这里看到的，我们可以很粗略地把遗传物质从相关的骨骼中获得，就可以做相关研究呢？并不是这样。首先，其实古DNA的对象并没有一个局限，我们虽然大多数用的是骨骼，但是即使是在相关的土壤中，我们也能够获得古人类的DNA。像2017年Science上就报道过，利用这种土壤的DNA，获得古人类的DNA。也就是说只要是跟古人类样品有关的，都可以成为我们的研究对象。

我相信对于这里看到的图片，有些人非常熟悉。也就是说在上世纪九十年代（PCR时代），其实已经开始做了非常多的古DNA（的研究），但是在当时出现了很多的问题。为什么这么讲？比如说这里看到的图片中的琥珀中的DNA、化石中的DNA，甚至有人在恐龙中发现了相关的遗传物质，后来都发现它其实主要来源于污染，它并不是真正属于个体的内源DNA。这让我们看到，古DNA可能跟现代DNA不一样。

那么到底有什么不一样呢？可以看看这张图片，如果从血液中获得相关DNA的话，有很大程度上都属于个体本身，而且它的片断非常长。但是对于古DNA，即使你的研究对象是这个直接对象的骨骼，里面的DNA也只有少量是属于内源DNA，很多情况下都是微生物的DNA，而且这种情况下它的DNA片断非常短。所以如果我们研究对象是人类的话，这时候如果有少量污染，对于现代DNA影响并不大，但是对古DNA影响非常大。

所以在这种情况下，我们不光要做很多预防，在后期的评估过程中也会做很多工作。当然在这个过程中，我们即使在实验中做了很多事情，在出土过程中，其实也经历了很多历程，所以它可能（在实验之前）就已经存在了很多污染。不管怎么样，我们在实验过程中，尽量保证不要带来这种污染，比如我们会使用超净室这种绝对的封闭环境，包括不受微生物的影响等等一系列的操作。比如这里看到的防护服，还有细微的操作，保证我们在实验过程中，尽量不要对后期带来更大的影响。同时我们会加很多这种特殊的编码，保证我们每个个体之间是可以分开的。另外还有一点，大家也意识到，其实我们在获得样品过程中，尽量减少对他体质的影响，可以看到我们在这里，只是对他骨骼中非常小的部分取一个骨粉，所以影响并不大，对他们的其他研究并没有受到我们的影响。

此外我想给大家说一下，古DNA可以这么讲，虽然在上世纪八十年代就已经兴起，但是在最近十年，可以说是古DNA迅速发展而且非常繁荣的阶段，它的繁荣其实跟它的技术还有大数据挖掘有很大的关系。比如古DNA跟下一代测序仪（二代测序）结合，出现了第一个古人类尼安德特人的基因组草图，同时也出现了未知的古人类，丹尼索沃人。另外高效的单链文库建设，使得我们获得了高质量的古DNA组。这个高质量什么概念？就是跟我们通过现代的某一个个体获得的基因组质量，是可以相媲美的，而且后期很多人用这个做了相关研究。另外一个很重要的，就是我们开发了有效捕获大量的核DNA（的技术），使得之前微生物含量很高的样品，都成为我们研究的可能（对象）。

另外就是有效地获得短片段，这个字眼可能并不起眼，但是我可以通过一个实例让你知道它的重要性。比如说在2014年前的研究，都认为古DNA是跟生物化学中DNA降解有很大关系的，所以在常规环境下，它的极限时间是十万年，也就是说十万年以内的DNA是可能获得的，十万年以上的DNA是很难获得的。但是通过这样有效富集古DNA（的技术），使得这里看到的非冰冻层里的DNA提取，由原来的十万年，提升到了四十万年，而且这个四十万年就是一个古人类的遗址，让我们获得了很多信息。所以我们可以看到DNA技术的开发对于古DNA的影响，同时由于技术带来大量的数据，使得我们这个领域跟生物信息还有数据挖掘，也有很大的关联。

在这里我想取其中的一个技术，也就是有效富集大量核DNA，它对于这个领域是怎么推动的，而且它本身捕获的方式是什么样的情况。首先我们会涉及非常多的跟基因组有关的探针和位点，在这个基础上，我们再把相关骨样中的DNA跟探针进行富集，这个原理和常规的一样，但是我们有很关键的针对探针的扩增（技术），使得我们能够有效地获得古DNA。杂交以后，把它固定在对应的磁珠上，最后洗涤掉溶液中的古DNA，就达到了富集作用。

我想通过实例让大家知道这个效果，这里看到的实例是距今四万年前的一个个体，他的DNA，比如21号染色体，在这个个体中只占到了0.0003%（在富集以前），但是在富集之后，他的DNA能达到47%，而且富集过程中，我们把它的复杂性也保留下来了。由于这项技术的开发，也使得我们研究的古DNA对象大大扩大。比如近三年的这些研究中的很多研究对象，是来自大洋洲这种炎热的地方，甚至是非洲，甚至是四十万年前的个体，都使得原来不可能获得的相关数据成为可能。在这种情况下，其实我想让大家知道，虽然这个领域在近十年发展得非常迅猛，但是在这个过程中，也是跟我们相关人员的努力（分不开的），相关人员对很多不同的挑战，以及在这个过程中保持的科学好奇心，才使得我们刚刚看到的繁荣成为可能。

接下来我要给大家稍微介绍一下人类演化，在这里只是简单地给一些背景。比如说我们都知道，人类的祖先最早出现在非洲，目前争议最大的是现代人的起源，但是对于人类本身的起源是没有任何争议的。而我们的研究框架是在人类整个大的框架下进行的延续。虽然人类在180万年前走出非洲，但是之后有很多不同的类型在我们现在的欧亚大陆上都有发现。比如这里看到的尼安德特人，还有亚洲这边的丹尼索沃人，还有大家都知道的北京人、大荔人、马坝人等等。

但这里指的两个人，是我们目前有核基因组的相关的个体。我们有相关个体之前，很多人认为相关现代人走出非洲的时候，很有可能是完全取代当时的古人类，而没有任何基因交流的。但是一直到2010年的时候，也就是尼安德特人第一个基因组草图出来的时候，才知道这种绝对取代并非真实的。因为尼安德特人，对于我们现在的现代人，只要不是非洲人，都会有1%到2%甚至4%的尼安德特人的基因组，这是在2010年通过尼安德特基因组草图才知道的。

另外一个人就是丹尼索沃人，丹尼索沃人并没有像尼安德特人对所有的人群都有影响，他主要是对于大洋洲（有影响），之后我们还会针对这两个人群，给大家做更多的介绍。但在这里，我主要想让大家知道，在过去的几万年里面，其实发生了非常多的故事。在早期现代人跟这些灭绝的古人类或相关古人类共存的阶段里面，到底这些早期现代人是怎么演化成现在的亚洲人还有欧洲人的呢？还有他们在共存的过程中发生过什么？接下来主要针对这两个主线向大家介绍。

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