漫画 | 既不会一刀切，也不会放过诈骗犯，这个蛋白质分子怎么这么聪明？
如果把你缩小到细菌的大小，你会发现，咱们人类有的烦恼，细菌也有。比方说，人会生病，细菌也会生病。因为有一种叫噬菌体的病毒，会专门感染细菌。
碰到细菌之后，噬菌体会把自己的 DNA 注入细菌体内。这些 DNA 就像诈骗犯一样，跟细菌的 DNA 混在一起，让细菌稀里糊涂地帮噬菌体“传宗接代”。
据估计，在大海的表层，每毫升海水大约含有 9 亿个噬菌体。生活在海里的细菌悲惨极了，它们大约有 70% 的比例感染了噬菌体。
我们知道，人如果感染了细菌或病毒，身体里的各种免疫细胞就会集体出动，通过免疫反应消灭它们。可是，细菌可没这条件。因为它本身也是一个细胞，它能派谁去消灭噬菌体入侵呢？
细菌有没有免疫系统呢？
有！
最近十几年，分子生物学家发现，细菌还真的像人一样，有一套专门对抗噬菌体入侵的免疫系统。也许正是在这套免疫系统的保护下，细菌才能存活几十亿年。
那么，细菌的免疫系统是怎样对付混入细菌体内的 “ DNA 诈骗犯” 的呢？首先，在细菌体内，有一种蛋白质特工，专门负责追杀这类 “ DNA诈骗犯” 。
它们的名字叫作
其次，混入细菌 DNA 中的诈骗犯肯定没法直接追杀，因为DNA序列长得都差不多。别说蛋白质了，柯南都分不清哪一段是 “好 DNA ”，哪一段是 “ DNA 诈骗犯” 。
于是，要想从 DNA 序列中找到诈骗犯，细菌得先知道诈骗犯长啥样。
最后，在“通缉令”的指引下，细菌体内的蛋白质特工可以轻松找到噬菌体派来的 DNA 诈骗犯，然后“咔嚓”一刀，把它剪断。这样一来，噬菌体的诈骗犯 DNA 就挂了，细菌也就治好了自己的病。
所以，这套由“诈骗犯标本库”、“通缉令”和“特工”组成的免疫系统叫作 CRISPR / Cas 系统。
Cas蛋白如何识别敌我？
不知道你有没有发现，细菌的这套免疫系统，有一个非常明显的 bug！
你看， 诈骗犯标本和诈骗犯，它们的 DNA 长得一模一样。负责追杀诈骗犯的是一种蛋白质，蛋白质又没长脑子，它难道不会偶尔犯糊涂，把库里的诈骗犯标本给误杀了吗？
洛克菲勒大学的刘诗欣博士和他的合作者研究了这个问题。他们的研究对象是，一种比较独特的细菌免疫系统，叫作 CRISPR / Cas10 系统。
他们发现，这个系统中的 Cas10 蛋白可不是死脑筋，而是一种能分辨忠奸的法官。它才不会误杀标本。那么，Cas10 蛋白是如何辨忠奸的呢？
我们想象一个蛋白质的时候，总是把它想象成一个固定不变的大分子。但实际上，蛋白质分子就像很多化学分子一样，是可以发生形变的。比如下面这样：
刘诗欣和合作者发现，Cas10 之所以能分辨忠奸，靠得就是这种结构的形变，叫作构象变化。
平时，Cas10 蛋白会进入一种“休眠”的构象。如果没有找到 DNA 诈骗犯，它就会一直保持休眠的状态，免得把细菌自己的 DNA 砍坏了。
当然，为了防止 Cas10 蛋白误杀标本库里的标本， “通缉令”的开头有一个暗号，用来专门识别诈骗犯是不是标本库里的。
如果暗号对上了，那就说明这是自家的标本，千万不能杀。此时，Cas10 蛋白就会依然保持休眠的构象。
总结一下，Cas10 不但不是一个只会打打杀杀的特工，还是一位既不放过一个坏人，也不冤枉一个好人的法官。它会通过一个决策流程判断自己该休眠还是该开铡，该果断铡还是该具体问题具体分析。
这个流程看起来一点儿也不复杂。但我们要知道，Cas10 并不是可以编程的机器人，而是一个由 800 个氨基酸组成的蛋白质分子。作为一个分子，Cas10 居然能够根据实际情况做出准确的决策，既不会全部一刀切，也不会对危害人民健康的保健品诈骗团伙视而不见。
对细菌来说，能在残酷的自然环境中拥有这样聪明的免疫系统，实在是不幸中的万幸啊！
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作者：Sheldon
绘制：Mirror、黄呆
美指：牛猫
排版：胡豆
鸣谢：王玲
注：
1.在细菌的免疫系统中，最著名的是 Cas9 蛋白参与的“ CRISPR / Cas9 系统”。我们平常听说的基因编辑，就是通过改造“ CRISPR / Cas9 系统”实现的。
2.在“ CRISPR / Cas10 系统”中， Cas10 蛋白并不是独立完成工作。每次出门办案的时候，他都会跟其他几个蛋白分子形成一个特定的搭配。
图片来源：Molecular Cell
所以，在我们的漫画中，包青天一个人无法完成全部工作，他的身后还得跟着展昭、公孙策和其他护卫。
3.“ CRISPR / Cas10 系统”的另一个特点是，它的“通缉令” crRNA 不是直接识别目标 DNA 的序列，而是趁目标 DNA 正在转录成 pre-mRNA时，跟转录出的pre-mRNA进行匹配。我们在漫画中没有表现这一复杂过程，这并不影响我们的核心结论。
图片来源：Molecular Cell
4. cas10 蛋白质分子真的是一个相对简单的分子，不信你看：
图片来源：《Cell》
参考文献：
1. Wang et. al, Dynamics of Cas10 Govern Discrimination between Self and Non-self in Type III CRISPR-Cas Immunity, Molecular Cell 73, 1-13 January 17, 2019.
2. Kazlauskiene et al., Spatiotemporal Control of Type III-A CRISPR-Cas Immunity: Coupling DNA Degradation with the Target RNA Recognition, Molecular Cell 62, 295-306 April 21, 2016.
3. You et al., Structure Studies of the CRISPR-Csm Complex Reveal Mechanism of Co-transcriptional Interference, Cell 176, 1-15 January 10, 2019.
4. Jia et al., Type III-A CRISPR-Cas Csm Complexes: Assembly, Periodic RNA Cleavage, DNase Activity Regulation, and Autoimmunity, Molecular Cell 73,1-14 January 17, 2019.
——The end——
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