唤醒生命的干细胞

作者 | 林梅

小时候，小墨听到过这样一个关于科学的启蒙故事，说是有位小朋友，发现断了半截身子的蚯蚓可以重新长出身子，进而对科学产生了浓厚的兴趣，走上了研究大自然的道路。这个故事，现在想来，多半是查无实据的。但是自然界中倒真的是有一些生物，有这样的断肢再生能力，比如水蛭、蝾螈、壁虎、章鱼等等。科学家也像小朋友一样，对这一现象产生了好奇，希望能破解其中的秘密，帮助我们人类对抗衰老、疾病和创伤。

○ 壁虎断尾

科学家发现，这些动物的器官和组织能够再生，是因为身体很多地方存在那种能进行全能分化的细胞。所谓分化，指的是，同一来源的细胞，通过分裂，产生的细胞在形态结构、生化特征和生理功能上具有稳定差异的过程。这种具有分化增殖能力的细胞，人们叫做干细胞。

渐入佳境的干细胞研究

干细胞的“干”在英文里叫做“stem”，就是“植物的茎干”，这个词非常形象的刻画了干细胞的功能——就像一个主干一样，不同的分支都发源于它。

其实，虽然干细胞的概念在19世纪就出现在了教科书里，但是对于它的概念和内涵，也有一个更新和发展的过程。上世纪60年代，人们开始试图走近哺乳动物的干细胞。

○ 造血干细胞

1960年，加拿大安大略癌症研究所一名叫做James Till的研究员和他的同事Ernest McCulloch一起研究接收了X射线照射的小鼠注射骨髓细胞后的效果，他们意外发现，这些小鼠的脾脏含有小团块，这些团块（我们将它们视作为细胞集落）的数量与移植的骨髓细胞的数量呈线性关系，这提示着这些细胞集落可能是克隆---它们来源于单个细胞。经过几年的研究验证，他们相信这些细胞集落具有自我更新的能力，是一种造血干细胞。现在看来，他们的研究不仅为今天所有干细胞研究奠定了基础，更是为后来骨髓移植疗法打开了大门。

1981年，Evan，Kaufman和Martin从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠胚胎干细胞。他们建立了小鼠胚胎干细胞体外培养条件。由这些细胞产生的细胞系有正常的二倍型，像原生殖细胞一样产生三个胚层的衍生物。将胚胎干细胞注入小鼠，能诱导形成类似于早期胚胎的结构，称之为畸胎瘤。

后来的将近20年里，人们陆陆续续建立了猪，牛，羊，灵长类动物，包括人类的胚胎干细胞系。

在实现了人类胚胎干细胞的体外培养之后，人们开始研究胚胎干细胞体外生长和增殖的规律。这个过程中，两个重大发现令人欢欣鼓舞：一是胚胎干细胞的定向分化取得了进展，要知道，只有准确地分化诱导，才能让干细胞为我们所用，生成我们需要的细胞，比如造血细胞、淋巴细胞，这才能用于治疗特定疾病；另一个是人们发现，成体干细胞居然也有一定的横向分化能力，本来，人们以为成体干细胞分化能力很弱，不可能“逆生长”，可是1999年，人们发现小鼠肌肉组织的成体干细胞可以分化成血液细胞，后来人的骨髓干细胞的横向分化也相继实现，这不仅成为理论上的重大突破，更使得利用成体干细胞治疗疾病成为可能。当年，相关研究被《科学》杂志评为十大科学进展之首，干细胞研究的热潮就这么一发不可收拾。

复制还是分化，这是个问题

细胞的分化是每个个体生长发育的必要过程。本来，我们每个人最早都是一枚小小的受精卵，这是最早的干细胞，拥有最强的分化能力，它一生二，二生四，这些早期的细胞就是胚胎干细胞，如果这个时候把这些细胞分别植入子宫，每个细胞都可以发育成一个完成的胚胎，所以，胚胎干细胞是一种全能干细胞。

后来，细胞开始分化，有的发育成神经，有的发育成肌肉，有的发育成骨骼，有的发育成皮肤，有的发育成血管。然后，形成器官、系统，最后变成一个完整的个体呱呱落地。

出生之后直至死亡，细胞的分化也从来都陪伴着我们。因为我们都有正常的新陈代谢，有的时候一些疾病和损伤也需要我们不停地修复自身，所以，人体细胞除了高度分化、不容易再分裂的细胞，还储备了一些未分化的干细胞，一旦人体需要，就可以产生新的细胞，这种干细胞就是成体干细胞。我们的皮肤、造血系统、甚至骨髓、脂肪里都有大量成体干细胞，当我们年轻的时候，细胞的分化增殖和衰老死亡是一个动态平衡过程，我们不同部位的干细胞各司其职，分化成特定的细胞或组织（这种分化的特异性后来也接受到了挑战），维持身体的正常运转。慢慢的，每个人都会衰老退化，人体细胞的分化能力也越来越弱，新生细胞的生成量小于衰老死亡的细胞量，各种组织和器官的损伤不再能及时得到修复，人体也就会出现各种疾病。

所以说，人的衰老和疾病与干细胞的功能密切相关。理论上来说，如果我们能让干细胞的分化和增殖能力一直保持在活跃状态，就可以让人类永葆青春、甚至长生不老。

但在实际应用中，干细胞能不能听我们指挥，变成我们想要的细胞或组织，就是一个十分复杂的问题了，不仅与干细胞本身有关，也与干细胞所处的微环境有关。其中有些因素是我们了解的，还有一些，现在科学家们也并没有掌握其中奥妙。

从干细胞内部的原因来看，基因起到了很大的作用。我们知道，我们的每个细胞几乎包含了全套的基因组，但在干细胞分化的过程中，一些特定的基因开始表达，另一些基因并不表达。通过人为操纵特定基因，可以诱导干细胞分化成特定种类的细胞。

○ 分化  来源：pixabay

但是，干细胞究竟是自我复制还是分化成特定细胞，还跟细胞所处的具体状态、以及所处的微环境有关。比如，细胞处在细胞周期的什么时刻、影响细胞分裂的各种因子状态是怎么样的？干细胞与周围细胞、外基质、各种溶解在其中的因子有什么样的相互作用？这些都影响着干细胞的分化路径。

干细胞治疗的希望

虽然干细胞分化的秘密并没有完全被我们参透，但是对干细胞分化增殖能力的应用，早就在临床上为无数患者带来了新生和希望。

比如，我们今天已经很成熟的造血干细胞已经成为治疗恶性血液病最有效的方法，它就是先将患者体内的白血病细胞最大限度地摧毁，然后将正常人的造血干细胞输入患者体内，重建患者的造血和免疫功能。

其实，干细胞的临床应用远远不限于此。在科学家的设想中，干细胞可以用来再生组织和器官；可以利用干细胞携带治疗基因，诱导分化成各种成体细胞，治疗遗传病；还可以利用自体干细胞的横向分化，用于自体组织和器官修复，避免排斥反应。

○ 干细胞可以用来再生组织和器官

胚胎干细胞分化能力强，理论上应该是应用前景最广阔的干细胞。但是研究发现，异体胚胎干细胞很容易发生排斥，而且人类的技术还不能完全排除形成畸胎瘤的可能；相较而言，成体干细胞来源广泛，利用患者自身的体细胞，可以克服排斥免疫的问题，最适合个体化治疗。

1997年．英国科学家把一个成熟的乳腺细胞核移植到去除细胞核的卵母细胞中，体外培育成早期胚胎，再移植到母羊子宫中，这个拼接成的细胞发育成了一个完整的个体，这就是世界上第一个体细胞克隆羊“多利”。克隆羊的成功，明确提示了一点——成熟的体细胞在某种条件下，可以返老还童，形成干细胞，再重新分化发育成成熟个体。

1999年之后，体细胞横向分化的研究成为干细胞研究的热点，仅仅两年之后，德国杜塞尔多夫大学医院的科学家，应用自体干细胞移植法成功治疗一名心肌梗死患者，这是世界上第一例自体干细胞移植治疗心脏病成功的病例。医生从患者的骨髓中取出干细胞，经过必要处理后，将其注入梗塞的冠状动脉中，手术10个星期后，患者心肌梗死的面积缩小了近三分之一，心脏功能也得到明显改善，植入的干细胞成功地再造了心肌组织，部分的心肌功能得到恢复。到目前为止，已有数以千计的心脏病患者接受了干细胞治疗。

此外，造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞的研究也如火如荼地进行。

造血干细胞的临床治疗开展得很早，常常见于报端，寻常百姓大都听过骨髓移植。此外，外周血移植、胎盘/脐带血移植也属于造血干细胞移植，在某些方面，甚至优于骨髓移植。造血干细胞移植不仅可以用来治疗急性和慢性白血病，还可以用于治疗再生障碍性贫血、淋巴瘤等血液病，以及某些实体肿瘤。

此外，神经干细胞也被科学家认为前景广阔。过去人们一直以为成年人的神经元是不能再分裂和再生的，神经损伤是不可修复的。可是神经干细胞的发现，颠覆了这种说法，科学家希望借助神经干细胞攻克神经修复这一世界性难题。

还有一种干细胞近年来是公众关注的大热门——间充质干细胞。这种细胞也是一种具有多向分化潜力的成体干细胞，广泛存在于骨髓中，近来在骨骼肌、软骨、脐带血、胎盘等各种组织中也有所发现，它取材简单，取自自体，移植时可以避免配型和排斥的麻烦，而且分化的组织广泛，骨骼、肌肉、皮肤等损伤的修复，都有可能借助它成功实现。

此外，视网膜干细胞、皮肤干细胞、脂肪干细胞等研究也将在不远的未来帮助人们战胜疾病、留住青春和健康。

虽然干细胞在临床中的应用还存在各种技术上的局限和伦理上的问题，但是不可否认的是，干细胞及其相关应用，是一种革命性的治疗技术，得到越来越多人的重视，为很多病人带来了新生的希望。

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