【线上沙龙肿瘤季】回顾：看完这个，可能就不用担心创新药临床研发失败了
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导言
对于中国药企来说，进行创新药的研发难点之一，卡在漫长的临床研发。如何借鉴国外企业成功或失败的创新药研发经验，就成了国内企业制定适合自己的临床研发方案、规避失败的有效途径之一。易企说特此邀请到拥有丰富跨国药企临床研发高管经历，现任强生公司副总裁，杨森（中国）研发中心临床开发总负责申华琼女士做客易企说，就自己多年来负责临床研发的经验，与大家进行了倾情分享。
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世界创新药研发的现状
世界创新药研发现状
申博士表示：“过去的十年里，全世界范围内的创新药研发有了长足的发展。FDA所批准的创新药中，新分子实体是占62%，大分子生物药少一些，这是可以理解的，大分子的临床研发也是最近十年才真正全面开展起来。中国的情况也一样，创新药研发也是最近一二十年才有很大的进步，与此同时中国的法规也在不断地更进和改善。
左图：肿瘤药物和神经系统药物失败率最高
右图：随着研发经验的积累，失败率不一定降低
申博士表示：“在创新药研发过程中，一定要有对失败案例的了解和应对，这样才能更好地掌握全局，规划属于自己的成功。”
那么在世界范围内，什么是最容易导致研发失败的？根据数据来看，肿瘤药的失败率第一，中枢神经系统的药物排第二。其实前十年，中枢神经系统在创新药研发中是很火的，我自己也有直接的参与，比如像抗精神病、治疗老年痴呆的单抗等，最近十年则主要是肿瘤药在飞速发展。在同一张图片中的另一组数据可以看出每种创新药在不同时间段失败的比例，可以看出，随着我们研发经验的积累，失败率不但没有降低，有些领域反而增加了，这并不是研发水平降低，而是创新药研发有很多不确定的因素，会遇到很多困难。
药物研发流程，80%以上的失败和成功都是通过临床研发来决定的
创新药的研发流程大家都很清楚，可以看出很多时候，创新药的研发和前期工作都做得很好，特别是像中国有很多的药企，他们在发现新的靶点和大分子的合成上都很有经验，但是可能在临床研发上后劲不足。要知道80%以上的失败和成功都是通过临床研发来决定的，所以对临床研发的投入也应该作为重点。
中国创新药研发特点
除此之外，中国的创新药研发有自己的特色，因为药物研发不只取决于研发过程，它和医疗水平的提高，医疗保险机构的健全与市场的匹配有关。中国目前还有很多不匹配的地方，这更增加了创新药研发的艰辛。最有代表性的是时间，在中国的临床试验注册阶段，所有流程的进行，都需要花费非常多的时间，这让整个药物研发进度有极大的滞后。最近我做了一个大概的统计，中国的创新药基本比世界滞后四到五年，就是说当美国人都吃上创新药，中国可能要在四五年以后才能拿到我们自己的创新药。不过国内的研究人员也做了很多积极的工作，法律法规也随着创新药的研发在不断地完善，我相信在不久的将来也会有很大的改善。
临床研发团队的建设
临床研发负责人要统筹指挥整个研发及监管系统
既然创新药临床研发十分艰辛，那就需要从一开始就规划一个具有国际水平的临床研发及监管系统。居中做指挥的是临床研发负责人，周围诸如生物统计、数据管理、申报事务等各个功能必不可少。对于许多小公司来说，这些功能是可以借用别人的力量，利用CRO公司桥接自己的队伍，来实现创新药研发所有的功能。但是有一点必须要注意，临床研发的负责人不应该外包，因为他应该是最理解公司的策略，最理解这个药，只有他才能够把所有的力量积蓄在一起，起到协调的作用，否则很难协调公司的各部门及人员，让大家做好一件事情。
临床研发负责人的工作
作为一名合格的临床研发负责人，除了要有医学院、药学院或相关的背景，同样重要的是具有很强的沟通协调能力和执行能力，还有对整个药物研发的预测，以及人脉咨询网络的建立。一位好的临床研发负责人不可能什么都懂，但是他知道从哪儿去找答案。所以如果在坐的有科学家想做临床研发，需要在实践中建立起来科研之外的这些侧面能力。就像医生一样，只看教科书是看不好病人的，需要在实践中积累经验，还需要虚心向别的医生学习，请教。
早期临床案例分析
做临床研发，有一个永远绕不开一个问题：风险。如果对新的化合物研究的不透彻，没有做好充分准备就急急忙忙在病人身上测试，会有很大的危险。反过来，即使做了很多准备，风险也可能有。历史上这样的例子很多， 我们要充分吸取教训，好对应措施。
左边是英国伦敦Northwick Park医院的案例，我们主要对他进行分析
时间：2006年
事发地：英国伦敦Northwick Park医院
药物：TGN1412（抗CD28）
结局：1人致残
事发经过：Northwick Park医院开展TGN1412的Ⅰ期临床试验，对健康志愿者注射药物12到16小时后，志愿者都出现了多器官功能的衰竭，还有弥散性血管出血，后经及时抢救，1人致残。
问题原理
原因分析：其实根据数据显示，研究者整个剂量的计算都是按照非常规范的规格计算的，就是根据最小能观察到毒性的剂量进行计算。但实际的剂量，尤其是大分子这种不可预见的生物药来说，这样的计算很多时候是不够的。FDA在2016年专门强调，要从毒理和药理这两个方面设计新的Ⅰ期临床方案，寻找真的剂量。从药理学设计的角度找到的剂量和你只基于从毒理找到的剂量，两个可以差成百上千。
那这个问题出在哪儿？
监管指导：
首先就是计算方法，研究人员只从NOAEL的方法而没从MABEL的方法（最小预期的生物学剂量）。因为这个药是抗体，对人体受体的结合率，很大程度上决定了它起作用的程度，而不只是血液浓度。第二因为它是大分子，有后置的作用，也就是在动物或者人身上开始并没有发现什么问题，但你继续观察足够的时间，就会发现有一些副反应。所以我们要根据它的药理学的特点设计出足够小的剂量和足够长的时间。
操作运营中的错误：
根据这个特殊的例子，大家总结出来说，因为当时这些志愿者的给药间隔时间不够，只有十分钟。因为我也参加过很多Ⅰ期临床试验，为了赶时间有的时候一批一批的病人同时进来做，可是因为这种大分子的副反应不排除有一个后置的作用，如果给他间隔的时间太短了,就会造成出现一些原本可以避免的不良反应。而且更大的一个失误就是，当时他们是静脉推注的，而没有静脉滴注，静脉推注三五分钟就推注完了，这样也就强化了毒性反应，如果是静脉滴注可能就少或者轻很多
医护层面
因为当时没有及时意识到早期症状的严重性，也缺乏医护准备，使得病人的治疗相对来说开展的比较晚，到最后有一位病人终生残废。这些都是我们血的教训，在这种很难预测的情况下，我们永远都不要说已经知道得足够多了，永远是不一样的。
这个早期临床研发的教训对中国有很大的借鉴意义,其实中国现在对早期临床研发的经验我觉得还是有所不足，这就体现在制定政策的时候非常小心。目前的法规规定，如果是国外药物的起源，在中国还暂时不能做临床，但是我相信在不远的将来随着我们经验和能力的提高，很快会有更多的国外药物来中国做临床。
Ⅱ、Ⅲ期临床
Ⅱ、Ⅲ期临床试验失败总结
在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，我们一般会是什么原因失败呢？从左侧图可以看出最大的失败原因是有效性，Ⅲ期临床主要是验证有效性，同时继续监测安全性。第二个失败原因就是安全性。
在上文中讲到Ⅰ期临床失败基本上百分之百因为安全性问题，Ⅱ、Ⅲ期是反过来的，主要是有效性。还有一个有趣的现象就是，图表中淡蓝色的strategy占到了15%，也就是说因为市场定位的错误导致药物的失败占了15%，这种事情在大公司里是经常发生的，因为在决定一款药是继续还是停止，很多时候要看它的市场潜力。
如何定位药物的研发
讲了这么多的原因，那问题来了，如何结合科学和市场的需求来定位药物研发，如果定位不好很可能会失败。
BMS落败Merck
在2016年8月，有则消息占据了头条，就是BMS落败于Merck，失去了肺癌领跑地位， Opdivo的数据没有达到前期的二线治疗的效果，因为当BMS在一线面对非小细胞肺癌的时候，他把所有的病人都包括进去，最后没有达到他预期的终点指标。
Merck取得成功
相比之下Merck那边又是另一种情况，同样的药物，而且是非常相似的方案， Merck的Keytruda药物试验就做成功了。与施贵宝不同的是他们把肿瘤的PD-L1阳性水平大于50%作为入组要求放了上去，这就意味着必须要找PD-L1阳性水平大于50%的病人才能参加这个试验。
虽然这样做市场小了，但是科学的严谨性相应地提高，试验同时达到了主要终点（无进展生存期）和次要终点（总生存期）。同样的主要终点和次要终点，因为Merck规范了病人，所以胜了。
当这个消息出来了以后，BMS的股票大跌近20%，Merck是上升了将近10%。这也是给了我们一个教训，要在科学上严密，不能因为只想着要把所有病人都包括进来占领更大的市场，其实这样的话反而会失败。
可以看到Merck的终点目标PFS，在PD-L1大于50%的病人人群中间，这种治疗带给病人的收益是非常清楚的，治疗和非治疗的PFS是完全分开了。
次要终点OS，也可以看出来这个治疗与否是完全分开的，其中P=0.005。
Merck的此次试验得出结论是，在肿瘤细胞PD-L1表达水平大于等于50%的晚期NSCLC患者中，与化疗相比，pembrolizumab治疗后患者的无进展生存期和总生存期显著延长，且不良反应大幅减少。
中国的创新药研发
过去曾经有人问我能不能讲讲中国和世界的创新药定位，过去我们大多数想的都是把国外的药物带到中国来。现在中国的研发到了一定的水平，有一些公司，比如像我原来工作的恒瑞，他们立志要把中国好的新药带到世界上去，其实这就是给我们提出了更高的要求。要走出国门我个人认为必须要先把自己的事情做好，所以我们要先学习国外创新的案例，让我们的病人首先获益；也能在我们研发的过程中也得到第一手的经验；同时能在和全世界比如跟FDA和海外专家的沟通中，知道我们的差距以及我们该怎么去创造中国特色。
最后想告诉大家，目前的创新药研发，特别是肿瘤创新药的研发是充满挑战的，特别是在临床这个阶段，那我们该如何去迎接中国的这种创新环境？我们已经在临床前积累了很多经验，现在应该更着重于培养人才，把我们的创新药真正做成功。一个强大的临床团队是我们能够得到创新成功的保证。但同时，我觉得不管你在哪儿，你做的越多，你的承受能力就应该更高。所以我觉得，我们做不一定每一个都要成功，只要我们不断积蓄经验，在我们的战略布局上，知道如何能够承受失败,如果失败了该怎么做怎么去学习提高。如果研发上市，市场成功的话，如何用我们的收益继续支持我们的创新研发，这样才能保持不断的发展壮大。
Q&A
易企说：国内公司海外申报的策略一般先选择澳洲，随后申报FDA的IND，其中的奥秘或者出发点是什么？
申华琼：选择澳洲的话有几点好处。第一点就是在临床试验申请的时候CMC的要求不高，只要准备好试验方案、研究者手册以及完整的毒理试验结果，（其中毒理试验结果非常重要的。）在将这三样报上去之后，如果一切顺利，两个月左右就可以批下来。
第二是数据可以与美国共享，也就是说你在澳大利亚做了Ⅰ期临床试验，你不用去美国再重复了，这个数据是可以支持美国的IND的，直接在美国做Ⅱ、Ⅲ期试验就可以。
第三，澳洲最近几年有一个非常大的鼓励创新的政策，希望能以此吸引其他国家搞创新药的公司，如果你是IND的公司，会返还你当年所有的费用，最后返还数额可以达到40以上，也就是说你花了一百万美金，最终会有43-45万美金在做完一年后返还到你公司账上的，这个对公司来说是一个很好的政策。
易企说：能介绍一下澳洲、美国、中国临床试验的费用吗？
申华琼：这个得看是哪里的公司，中国在费用上以前是很有优势的，基本上是美国临床费用的三分之一，但是这种差距正在缩小。据我了解，如果你是中国本土企业，在中国的临床试验费用还是比美国便宜不少，大概能节约三分之一到二分一。但如果是强生这样的跨国企业，他们在中国做临床和在美国是差不多一样的价格。这是因为强生有很多药需要从国外运进来，这就涉及到运费、海关的费用等，整个加起来其实一点都不便宜。
所以中国的临床试验费用，对于中国企业来说，相比美国还是有优势的，但对于美国企业中美的费用就没有什么差别。
而澳洲，虽然澳洲的临床费用和美国基本一致，但他对于IND公司有返还。
易企说：申博士，您原来在美国任精神科医生，后从事CNS药物研发，现在主要从事肿瘤药物研发，您的这种从业经历有什么经验可以分享？
申华琼：其实我觉得医学首先它是相通的。从我的个人经历来说，我从来没有把我自己定位成只能做精神科医生，因为以前我在中国是个外科医生，到美国去我的博士学位是生命科学。毕业后又做了神经内分泌学的博士后，获奖的科研课题是神经内分泌、糖尿病和肥胖，因为糖尿病和肥胖与神经内分泌有关系。后来我在美国做精神科医生以后，我又继续做了临床药理的fellowship，这就帮助我对临床研发早期和Ⅰ期都奠定了很好的基础。
在这我要说一点，我觉得美国医生的培养过程中，不是说你当精神科医生就只搞精神病学，其实你所有的其他科室都要学习轮转。但是最重要的一点是，你自己要有一个不断学习的心态，永远不要把自己定位在一个事情上面。其实当初在礼来公司的时候，我主要从事的是精神药物的研发，在惠氏的时候也参加了很多老年痴呆药的研发，辉瑞把我派回来的时候，又做了很多心血管内分泌及其他领域的研发。所以我就是逼着自己不停地学习，就像今天一样，你只要在不断地学习，总有让你拥有能够接受挑战的能力和自信。
易企说：申总你好，现在国内临床大多外包给CRO公司，申办方可以从哪几个大方向把握临床试验的质量？
申华琼：CRO或者申办方自己主持临床试验都有它的生命力，关键就是你怎么嫁接你的能力，我觉得作为申办方，团队一定要有灵魂人物懂得临床研发。就像之前所说的，把各个功能分化出去，让CRO来承担。但是你必须要懂得怎么去协调各方面的能力，要有个总的规划，所有的东西最终都要到你的手里，你能够步步跟进。
举个很简单的例子，当初在恒瑞的时候，在美国我们找了一家CRO，可是所有的设计、跟踪都是我们这边弄的，不可能说你找了一个CRO就全部不管了，他跟你是个伙伴。现场除了有临床的CRO外，你还有数据、中心实验室等等都是CRO。
作为申办方，有些大一些的公司，希望CRO跟他们一起做一个项目两个项目。而对于有一些规模不大的创新公司，我建议和CRO建立战略合作关系，而不是说只接受部分服务，CRO能够提供全方位的合作，让你从头到尾可以跟着项目一起成长，可以让你更好的理解这个化合物，我觉得这是对于小公司最佳的合作方式。
易企说：OS和PFS指标哪个更有意义？
申华琼：这个问题关键是看具体情况，过去以OS为主，可是现在，特别是最近几年肿瘤药的发展，病人的OS越来越长了，所以你要的拿到所有的OS真的很费时间，这么长的时间让病人等待，从伦理上也是不应该的。所以现在FDA非常开放，包括我们的CFDA也是非常开放，他们就觉得既然OS要花那么长时间，PFS就足够好了，所以现在很多主要终点的都变成了PFS。当然到了最后， OS还是要做为一个很重要的指标，将来就算是要上了市了，你的OS应该是支持PFS，这样就相当于药物上市了以后继续提供资料支持你的PFS。
现在还有OR等其他的指标，能够更进一步地加快肿瘤药的研发，包括我们跟CFDA的多次沟通都有这个情况，就是你用其他的指标，而不是要等到三五年后拿到OS，才能够证明你这个药的疗效。所以我想根据不同的药物，不同的肿瘤品种，不同的OS，选择不同的指标。但最主要的原则是一定要很好地沟通，在获得认可之后，将来才不会走冤枉路。
易企说：若要在国内外开展一个Global项目，有什么需要特别注意的地方？
申华琼：如果你在中国有个化合物或者生物药，想拿到国外市场去，这就要开展多中心全球临床试验。肯定是想到哪个国家去就到哪个国家申报临床试验，他同意你做了，你才能做。比如在美国是备案制，你去备案三十天后没有问题就可以开始了。现在大型跨国公司基本都是尽量参加全球试验，这样可以最快速度把创新药推到其他市场上。
所以你想把自己的药拿到全球去，完全可以和FDA沟通，说准备在中国或者其他地方做临床Ⅰ期，FDA只要是认可就行。以前FDA是一点都不认可中国的，我认为随着以后我们质量的改善，今后会越来越多。至少在两年前我还在恒瑞的时候，我们有一个项目在中国做过Ⅰ期临床试验，开始到美国申报IND，被质疑（on hold）。后来我们在电话会上和FDA做了一个很完善的沟通把中国人的数据充分的报道了以后，他们当场就说好，我们认可你们开始做。
所以总的一句话，首先要想方设法把全球策略做好，第二把团队建设做好，保证质量，这样你在设计全球临床试验的时候，可能会立于不败之地。如果没有自己的团队，和国外CRO合作，那他和你的方案一致性一定要谈妥。
易企说：申总你好，想请教下您对临床负责人的自我培养有什么好的建议呢？必须要有的专业素养有哪些？
申华琼：首先我觉得我们中学医的人可能很多，我觉得要怎么培养首先是根据你的自身情况来定的，有些人天生就愿意和很多人打交道，愿意接受改变。还有些医生就专注于在办公室看病，别的事情别来打扰，这些会决定了你适合什么样的职业。那么要做临床研发，就一定要挑战自己，要接受新的改变，愿意和很多人打交道，沟通能力一定要好，要在改变的同时不断更新自己的知识，还要能够进行多方面的协调工作。
我自己最深的体会就是，回到中国为了开展临床试验，我会和很多医生打交道，大家都知道在中国医生的工作是非常繁重的，需要很大的耐心与知识底气。记得有一次和我沟通的一位医生可能太忙太累了，我在他的办公室门口守了两个小时才等到这个医生。我等了两个小时，后来把他感动了，他说他以为我就不来了，如果不来这事就算了。结果很愉快，他说将来绝对不会让我等这么久了。
我举这个例子的意思是说，这个时候你的自尊心就显得没那么重要，因为更重要的是你的决心，你要把这个事情做成。所以这个临床研发，不管有什么样的挑战和环境，你能够把自己定位的很清楚，我就是要把这个完成好。此外还有就是你的专业素质必须要够，你在内部要从临床前的沟通，也要和你的上级沟通，在外部要和医生沟通，和药监局的沟通，这都需要有很强的专业素质，我想满足这些要求的临床研发者才称得上称职的，否则的话你只是一个好的执行者。
易企说：国内现在有很多企业做PD-1/PD-L1抗体的临床试验，但在起草方案时没有考虑PD-1/PD-L1的表达水平对试验结果的影响，虽然病例资源可能多，但像您刚刚讲的最后效果很有可能不理想，您对这方面怎么看？
申华琼：其实我觉得不一定，因为刚才讲的算是一个特例，因为大家对它的期望值太高了，觉得它是一个万能的。我认为BMS的冒险策略也没有完全错，他知道PD-1很好，他已经拿到一个适应症了，随后又在做另外六七个适应症，可能BMS就想好了要承受其中一两个失败的，如果他是这样想的话，成功了就是非常大的成功，失败的话无非就是一到两个失败。对于大公司来说，有很多的临床试验，因为知道这个药的前期或者早期，已经给了他很大的信心，所以他可以进行这样的冒险。
反过来国内的企业如果你很小，而且你所有的赌注都下在PD-1或者PD-L1一个抗体上，而且它前期的成功对你非常重要，那我觉得你应该用小的成功让你取得最后决定性的胜利。这样的话，就要考虑一些刚才我讲的PD-L1的表达，你是哪一种病人，你的前期是不是有足够的证据等等。所以我觉得，还是一个战略决策的问题，自己的能力底气和你对这个药物的了解程度，来决定你的方案策略，你前期一定要有足够的东西来支持你的信心，否则的话你就要做好接受失败的可能性。
易企说：现在临床试验花费比较大，成本如何把控？其中关键因素是什么？
申华琼：首先要有足够的资金储备，我们有80%的花费在临床，其中最大的花费是人，其次是项目。你用非常大的成本招到好的人才，并且保住这些人，创造一个好的企业文化，让他跟这个企业共存亡，这个说起来简单，其实没那么容易。
此外，要有一个足够的市场认识。你想要什么样的成功，就要有什么样的投入，这个肯定是相关的。第二要怎么控制成本，其实如果你找对了人，他对方案彻底的理解，对这个实验设计有深刻的把控，在很大程度上帮控制费用起到了很好的作用。比如你找到一个CRO，他会给你一个类似案例花费了多少钱，药物的市场范围是多少，这样反过来你看你的收获是不是能够抵上你的投入，这样你就可以根据市场往前走。
写在最后
对于很多刚进入临床研发这个领域的朋友，我想说一下，我觉得临床研发是一个非常漫长的过程，就像你的人生一样，我们不能着急，要脚踏实地地去把一个事情做好。因为现在我们会看到一些朋友他们跳的很快，也升的很快，但是如果你不加强你的学习，你会发现不足，因为很多事情是需要经验连贯的实践才能够得到更全面的知识，更全面的一些能力。所以我希望我们大家一起共同学习，也为我们中国创新药的研发作出我们自己的贡献。
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