知领微讲堂 | 院士谈新冠肺炎病毒
超过一半的新冠感染者是无症状的，但他们仍然可以传播病毒感染他人，这导致新冠肺炎的预防极具挑战性。因此，迫切需要开发针对新冠病毒的有效疫苗和基于抗体的疗法。根据世界卫生组织（WHO）的报告，目前有40种候选疫苗正在进行临床评估，有151种候选疫苗在临床前开发中（统计时间截至10月1日）。
自2019年冬天新冠疫情出现以来，新冠病毒以稳定速率持续突变之中，例如，现在在欧洲暴发的主要就是新冠病毒的D614G突变型.
尽管我们知道新冠病毒在持续突变之中，但还有一个关键问题我们并不清楚：这些突变是否会对新冠病毒的复制能力和感染能力产生实质性影响？
因此，详细监视和研究这些自然发生的新冠病毒突变，对于了解新冠病毒至关重要，并且有助于我们针对性开发新冠治疗药物和疫苗。
钟南山院士：中国抗击新冠病毒疫情的战略与进展
共和国勋章获得者-钟南山
图片来自：新华网
钟南山，呼吸病学学家，中国工程院院士。通过创制的“简易气道反应性测定法”及流行病学调查，首次证实并完善“隐匿型哮喘”的概念。对我国慢性咳嗽病因谱进行了系统的分析，阐明了胃食道反流性咳嗽的气道神经炎症机制，创制运动膈肌功能测定法。牵头主持我国“十五”科技攻关项目慢性阻塞性肺疾病（COPD）人群防治的系统研究。在2003年我国SARS疫情中，明确了广东的病原学，组织了广东省SARS防治研究，创建了“合理使用皮质激素，合理使用无创通气，合理治疗并发症”的方法治疗危重SARS患者。组织整理了国内支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽、SARS、人高致病性禽流感等方面的诊治指南文件。新冠病毒肺炎（COVID-19）大流行给全球带来了前所未有的威胁，中国迅速采取有效措施，遏制了大陆地区病例的激增，并有效控制了这一流行病的蔓延。
近日，中国工程院院士、著名呼吸病学专家钟南山教授科研团队在中国工程院院刊《Engineering》2020年第10期“新冠病毒肺炎专刊”上撰文，总结了中国抗击新冠病毒肺炎疫情的战略与进展。
文中指出，自2003年严重急性呼吸综合征流行以来，中国已经建立了流行病学监测系统，这为中国迅速识别出首例“病因不明的肺炎”奠定了基础。迅速宣布“人传人”，鉴别中国境内疫源区并采取“封城”及交通限制等，是实现“早发现、早诊断、早隔离、早治疗”的前提，也是遏制大流行病迅速蔓延的关键步骤。确定传播途径和感染源，迅速部署非药物干预措施，为控制全国范围内的疫情提供参考策略。目前如何管控境外输入病例，从而避免局部地区疫情的相继暴发仍是一个挑战。
文中阐析了病毒感染的潜在机制和传播途径；归纳总结新型冠状病毒肺炎的临床和流行病学特征；对中国大陆内开展的主要临床试验的主要结果（包括试验方法能否改善临床结果以及主要的不良反应等）进行了系统解读及对患者可能发展为重症的预测；概述非药物干预、治疗干预、诊断、预后预测等方面的进展，以期提高我国未来应对疾病暴发的防范能力，为全球疾病的预防和管理提供有益的指导。
文章对世界上主要国家的疫苗的研发情况也进行了介绍。目前我国已有10项候选的COVID-19疫苗在临床试验中，其中有4项已进入国际III期临床试验过程。此外，与肌内疫苗接种相比，黏膜疫苗接种可能更能有效地预防上呼吸道病毒的复制。
改编：《Engineering》编辑部
注：本文内容呈现形式略有调整。
自新冠病毒肺炎（COVID-19）疫情暴发以来，全球多个研究机构和制药企业都在积极推进相关药物的研发。中国工程院院士、天津中医药大学张伯礼教授科研团队在中国工程院院刊《Engineering》2020年第10期“新冠病毒肺炎专刊”上撰文指出，抗病毒药物、支持疗法、中医药已经在临床救治中应用，但依然需要开展临床研究以进一步评价其实际效果，不断完善指导临床决策的科学证据。
研究旨在构建COVID-19临床试验核心结局指标集（COS），为相关临床研究方案设计、开展和证据转化提供参考。研究的实施参照《有效性试验核心结局指标（COMET）手册》（1.0版）。通过检索临床试验注册网站中COVID-19相关临床研究方案，提取方案中的结局指标，形成指标池。78个COVID-19临床试验方案纳入研究，收集结局指标259个，合并规范后确定132个结局指标，涉及7个指标域。经遴选，形成了包括58个结局指标在内的初始指标清单。经过两轮德尔菲调查和一轮共识会议，最终确立针对COVID-19不同临床分型的核心指标集（COS-COVID）。
COS-COVID包括1个轻型指标（病毒核酸检测转阴时间）、4个普通型指标（住院时间、复合事件发生率、临床症状积分和病毒核酸检测转阴时间）、5个重型指标（复合事件发生率、住院时间、PaO2/FiO2、机械通气时间和病毒核酸检测转阴时间）、1个危重型指标（全因死亡率）及1个康复期指标（肺功能）。COS-COVID作为目前临床评价COVID-19干预效果最具临床价值及操作性的指标集合，对证据评估和决策具有重要意义。
改编：《Engineering》编辑部
注：本文内容呈现形式略有调整。
图片来自：新华网
陈薇，生物安全专家，中国工程院院士。长期从事生物防御新型疫苗和生物新药研究，主持建成创新体系和转化基地，成功研发我军首个病毒防治生物新药、我国首个国家战略储备重组疫苗和全球首个新基因型埃博拉疫苗。2014-2015年西非埃博拉疫情期间，率队赴非洲疫区完成埃博拉疫苗临床试验，是第一个在境外开展临床研究的中国疫苗。历经狙击非典、汶川救灾、奥运安保、援非抗埃等重大任务砺炼，带出一支学科交叉、拼搏奉献的生物防御队伍。当前，全球新冠病毒肺炎大流行仍在持续，快速开发新冠病毒疫苗已成为当务之急。目前全球有超过160种SARS-CoV-2疫苗正在开发，其中6种病毒载体疫苗、6种mRNA疫苗、4种DNA疫苗、8种重组蛋白疫苗和5种灭活病毒疫苗，共29种已进入临床试验阶段。
近日，中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院陈薇研究员科研团队在中国工程院院刊《Engineering》2020年第10期“新冠病毒肺炎专刊”上撰文，分析了目前全球新冠病毒疫苗研制中面临的挑战。
一是疫苗安全性评价，应开展高质量的临床疫苗安全性研究来评估和监测新冠疫苗的安全性。
二是疫苗有效性评价，现有疫苗评价方法和模型多种多样，应联合制定规范化的疫苗评价方案，形成一套将体液免疫、细胞免疫和黏膜免疫等统筹纳入评价指标的系统性疫苗有效性评价方案。
三是人体挑战试验和疫苗生产能力，比如人体挑战试验志愿者在感染病毒后有患病（甚至死亡）的风险仍然是一个问题。
世界卫生组织提出到2021年年底要确保获得20亿剂新冠病毒疫苗，全球面临着前所未有的疫苗需求规模，迫切需要提高全球生产、采购和分销安全有效疫苗的能力。
陈薇院士团队研究人员在文章中指出，中国已承诺在新冠疫苗研发完成并投入使用后，将作为全球公共产品，为实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性作出中国贡献。新冠疫苗的开发还有很长的路要走，但相信在全球科学界的共同努力下，可以克服这些困难和挑战，力争早日研制出安全、有效、可负担的新冠疫苗。
改编：《Engineering》编辑部
注：本文内容呈现形式略有调整。
在应对新型流行病毒的最初阶段，旨在改变人们行为的社会政策，能够为减缓疾病传播发挥巨大作用。此次新冠病毒肺炎疫情暴发之初正值中国农历新年假期，中国政府举全国之力迅速开展疫情防控。在此期间，中国政府拉响了一级响应警报来应对疫情，并果断采取了一系列社会政策措施，如限制出行、保持社交距离、主动追踪接触者、隔离检疫以及加强宣传和教育。
那么，针对新冠病毒肺炎疫情的假期（以下简称抗疫假期）对新冠病毒肺炎疫情传播有何影响？这种影响又会随着抗疫假期的持续时间、实施节点以及其他同期政策的有效性如何变化？
近日，中国工程院院士、呼吸病学与危重症医学专家王辰教授及其团队在中国工程院院刊《Engineering》2020年第10期“新冠病毒肺炎专刊”上撰文，并以中国的抗疫假期为例回答了上述问题。
研究团队使用了一种常用的建模方法——房室模型来模拟新冠病毒肺炎疫情在中国的蔓延情况，并评估干预措施对传染病传播的影响。模型按照新冠病毒感染状况将人群分为多个亚组，其中包括易感人群、潜伏性感染人群、活动性感染人群、确诊人群以及治疗和康复人群。为了解该疾病在中国各省市区之间的传播情况，进一步将人口分为两个区域：一个是处于疫情“震中”的湖北省，另一个是处于中国其他地区。为了解民众跨省出行而造成的病毒传播情况，模型还考虑了易感人群和潜伏性感染人群在湖北省和中国所有其他地区之间的迁移情况。
研究团队有三个主要发现：
第一，抗疫假期能够迅速并大幅降低新冠病毒的传播率（湖北省降到了假期前的55%，中国大陆所有其他省份降到了假期前的45%）。抗疫假期的核心策略是大幅减少人群的社会聚集，从而防止无症状感染者传播病毒。抗疫假期推迟了中国各地的群体性活动，并减少了春节期间湖北省民众通过走亲访友将病毒传播给其他省份的机会。与此相反，如果没有在假期期间实施疫情控制策略，那么旨在刺激消费和提振国内需求的正常度假政策将可能加剧疫情扩散。
第二，抗疫假期实施得越早、持续时间越长，就越能有效延缓疫情的传播。春节假期虽然与新冠病毒肺炎疫情暴发时间吻合，但中国政府仍迅速决定延长抗疫假期，而处在最初疫情“震中”的湖北省更是规定了更长的闭户时间。这些发现对未来应对新发突发传染病具有一定的指导意义，政府应在传染病暴发的最初阶段，就考虑抗疫假期并综合考虑是否采取延长策略。
第三，如果其他干预措施进一步降低了假期期间的病毒传播率，则抗疫假期在延迟疫情蔓延方面的效力将会大幅增强。此类干预措施包括追踪接触者、密切接触者居家隔离、环境消毒和通风、“应收尽收、应治尽治”等严格检疫与隔离措施。
最后，研究团队在文章中指出，以中国为例，抗疫假期可极大地抑制新冠病毒的传播。但是，如果疫情未在抗疫假期期间得到有效控制（即社区仍存在未被发现的病例），假期之后贸然放松，不采取其他防控措施，那么重新开放后，病例将会迅速激增，并最终攀升乃至超越假期之前的水平，这说明重启经济后仍需继续保持社交距离，并采用综合防控措施防止疫情反弹。抗疫假期能通过延缓病毒传播，并为政府提供重要的时间窗口，以便完善基础设施、制定公共卫生防治措施、积累有关病毒的科学知识，从而为长期防控做好准备。
改编：《Engineering》编辑部
注：本文内容呈现形式略有调整。
新冠病毒的全球蔓延，引发了社会上对其来源追溯的广泛讨论。近日，中国工程院院士、清华大学环境学院特聘教授、中国科学院生态环境研究中心研究员、博士生导师曲久辉团队在中国工程院院刊《Engineering》2020年第10期“新冠病毒肺炎专刊”上撰文，提出了一种新的追溯新冠病毒来源的可能途径。
传统上，识别第一个感染病例（即“零号病人”）是追溯病毒来源的关键，但这项工作往往非常困难，如1918年的西班牙大流感、2009年的H1N1流感均尚未识别“零号病人”；此次新冠疫情中的零号病人亦有可能是无症状感染者或者症状非常轻微，导致并未就医，无相关病情记录，因此也许永远也无法找到。
是否可以跳过“零号病人”追溯到病毒的来源呢？针对上述问题，该研究中分析了人类历史上的数十次病毒暴发以及上百种病毒在环境中的存活时间，发现很大比例的疫情事件都是由人类直接接触带有传染性病毒的环境介质而引起的，同时病毒可以在环境介质中长期保持活性。另一方面，随着人类活动能力不断增强，与动物等生存空间的逐渐重叠，人类与带病毒环境介质（该研究称之为“环境准宿主”）之间的接触大大增加。因此，研究中提出了跳过“零号病人”追溯病毒来源的新思路，即以携带SARS-CoV-2或携带与新冠病毒关系密切的蝙蝠携带冠状病毒——RaTG3等环境介质为目标，基于自然宿主–环境介质（环境准宿主）–人的传播路径，进行新冠病毒溯源。
改编：《Engineering》编辑部
注：本文内容呈现形式略有调整。
2020年10月29日，李兰娟院士团队等在 Cell Discovery 杂志发表了题为：Patient-derived SARS-CoV-2 mutations impact viral replication dynamics and infectivity in vitro and with clinical implications in vivo 的研究论文。
李兰娟院士团队从浙江大学附属医院收治的新冠患者中鉴定到11个SARS-CoV-2病毒株，发现鉴定出的突变会直接影响新冠病毒的滴度和感染能力，差异最多可达1500倍。
该研究提供了直接证据，表明新冠病毒的自然突变会严重影响病毒的复制和感染能力，并影响感染者的病情严重性。
这11个突变病毒株来自中国新冠疫情早期的11名患者（2020年1月22日--2020年2月4日）。这11名患者中，有5人在武汉工作或去过武汉，有5人与居住在武汉的人有密切接触，剩余的1人是接触了其他新冠患者。
根据他们的流行病学历史，这11位患者是第一代和第二代新冠患者。他们的年龄为4个月至71岁。除一位患者外，其余10位患者均出现中度或更严重的症状，幸运的是，这11位患者目前均已康复。
下图为这11个突变病毒株的突变情况。
接下来，研究团队检测了这些分离出来的突变病毒株在Vero细胞中的复制能力，检测结果表明，感染Vero细胞时，不同的病毒株在复制能力上表现出显著变化。
之前的研究已经确定新冠病毒能够感染人类的肺、肝脏和肾脏，研究团队选择了人肺癌细胞Calu-3，人肝癌细胞Huh-7和人肾癌细胞293T，以检测这些不同毒株在人类细胞中的复制能力是否有差异。检测结果发现，在人肺癌细胞Calu-3中，感染24小时时，毒株ZJU-2和毒株ZJU-10之间滴度的差异达到了惊人的1500倍。而在人肝癌细胞Huh-7中，毒株ZJU-8和毒株ZJU-10之间的滴度差异也高达140倍。而在人肾癌细胞293T中，这些新冠病毒株无法有效复制。这些结果表明，在人类细胞中，这些不同新冠病毒株的复制能力有显著差异。
接下来，研究团队发现这些不同新冠病毒株对人类细胞的感染能力有所不同。
这些研究表明，从不同患者体内分离到的具有不同突变的新冠病毒株，在感染人类细胞后，不仅病毒的复制能力有明显差异，感染人类细胞的能力也有明显差异。
更重要的是，这些不同新冠病毒突变株对患者的临床症状有何影响呢？
为了探讨新冠病毒突变株的临床意义，研究团队检测并记录了这11名患者的57种临床检查指标，结果发现，ZJU-10患者除了血小板外，其他相关指标均显着高于正常范围，而突变株ZJU-10具有更高的滴度和感染能力，因此，具有高复制能力和感染能力的新冠病毒突变株会直接影响患者的临床状况。
总的来说，研究团队从早期新冠患者中分离并鉴定了11个突变株，共发现了46个不同突变，其中21个是非共有突变。其中突变株ZJU-10具有较高复制和感染能力，也直接影响了患者的临床状况。
此外，该研究还发现，不同新冠突变株的滴度变化与患者的凝血功能呈正相关，而与红细胞功能呈负相关。据统计，至少1/3的新冠患者出现了严重的血液凝结问题，新冠患者的肺部也发现了明显的血管损伤和微血凝块。而新冠病毒进入细胞的受体ACE2蛋白在血管的表达量很高，因此，新冠病毒可能是直接攻击患者血管，从而引起血液凝结。
抗血凝治疗已经被证明可有效延长新冠患者的中位生存时间，因此，研究团队推测，复制能力更强的新冠突变毒株会对血管造成更大损伤，损害红细胞功能，并诱发患者发生更严重的凝血现象，从而导致更严重的临床后果。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-020-00226-1
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来源：中国工程院院刊、人民日报、新华社
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