封面文章 | 从实验室到临床：纳米技术支持的新冠mRNA疫苗转化之路
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From Bench to the Clinic: The Path to Translation of Nanotechnology-Enabled mRNA SARS-CoV-2 Vaccines
Diana O. Lopez‑Cantu, Xichi Wang, Hector Carrasco‑Magallanes, Samson Afewerki, Xingcai Zhang*, Joseph V. Bonventre*, Guillermo U. Ruiz‑Esparza*
Nano-Micro Letters (2022)14: 41
https://doi.org/10.1007/s40820-021-00771-8
前言
2019年12月，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的出现导致了严重的急性呼吸综合征爆发，随后引发了自1918年西班牙流感以来最大规模的全球大流行。因为它在世界范围内快速传播，造成严重的死亡和经济破坏，2020年3月11日，世界卫生组织(WHO)正式将这种疾病列为全球大流行。SARS-CoV-2爆发以来，总感染人数超过四亿，数百万人死亡，一场健康和经济危机已经出现。基于这一卫生紧急情况，迫切需要创新的解决方案来遏制SARS-CoV-2的传播。
图1
近年来，纳米技术已被广泛用于解决现代医学的一些突发的挑战，些技术包括药物输送纳米系统、纳米传感器、纳米结构水凝胶、纳米工程组织和纳米疫苗。以前，用来运输诱导免疫反应的抗原成分的纳米颗粒的开发已经成功地应用于各种临床前阶段，如癌症和包括严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)在内的一些传染病。纳米技术在应对新冠肺炎危机中发挥了重要作用，世界各地的几家公司都出现了各种基于纳米颗粒的疫苗。工业界(包括摩德纳、辉瑞-生物技术公司等企业)和政府机构之间的联盟加速了纳米技术支持的SARS-CoV-2疫苗的开发和临床转化，使得有效的疫苗在不到一年的时间里就被转化为临床疫苗。如图1所示，基于纳米颗粒的方法可以实现将病毒蛋白或遗传物质定向递送到抗原提呈细胞(antigen-presentingcell, APC)，从而引起受控的免疫原性反应。未成熟的APC通过吞噬作用摄取纳米颗粒(NPs)，并在成熟过程中通过淋巴系统迁移到最近的淋巴结。一旦完全成熟，APC在其膜上完成抗原呈递，CD4⁺和CD8⁺ T细胞被激活，并产生针对特定病原体的免疫。
哈佛大学的Xingcai Zhang, Joseph V. Bonventre, Guillermo U. Ruiz‑Esparza等人，通过对新冠肺炎流行期间SARS-CoV-2信使核糖核酸(mRNA)纳米疫苗的作用机制和临床研究进展的详细探讨，概述了从实验室到临床的纳米技术信使核糖核酸疫苗的转化途径，并详细研究了所使用的传递系统的类型、作用机制，在其临床开发和监管审批流程的每个阶段都获得了结果。最后文章还分析了纳米技术在新冠肺炎大流行期间及以后对全球健康和经济的影响。
什么是冠状病毒？
纳米技术作为开发疫苗的新兴技术
在过去的几十年里，纳米技术已经使候选疫苗的开发成为可能，这些疫苗可以通过各种给药途径(即口服、肌肉注射、鼻内、皮内和皮下)有效地传递具有高度特异性的遗传物质和抗原蛋白。纳米疫苗递送系统已开发成不同的形式，并可根据其组成分为七类：脂质、聚合物、无机和类病毒纳米颗粒(VLNP)(图3)。每一类纳米颗粒都包含多个亚类，在组装、递送和患者反应方面各有优缺点。
基于脂质的纳米颗粒(LNPs)一直是美国食品和药物管理局(FDA)批准的最常见的纳米药物类别。脂质的纳米颗粒是用于封装各种疏水或亲水疗法的极佳平台，包括小分子、蛋白质和核酸。它们的多重优势包括配方和合成简单、自组装、生物相容性和高生物利用度。但是脂基纳米颗粒的局限性包括疏水分子的包封率低，由于在肝脏和脾脏的高蓄积导致生物分布不佳，在极少数情况下，对聚乙二醇诱导的高抗体水平产生过敏或严重的过敏样反应。
聚合物纳米颗粒可以用不同类型的天然材料如壳聚糖、软骨素、海藻酸盐、聚乙二醇、瓜尔豆胶、右旋糖酐和黄原胶等制成。同样，聚丙烯酸酯、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚(PLGA)、聚乳酸-聚乙交酯共聚物(PLGA)等合成高分子材料以及聚酰胺胺(PAMAM)和聚乙烯亚胺(PEI)等带电聚合物已被广泛用于纳米粒子的制备。聚合物纳米颗粒的合成允许精确控制多种特征，包括大小、形状、电荷、表面化学和溶解性。聚合物纳米粒具有不同的输送方式：药物、蛋白质或遗传物质可以与聚合物结合，封装、固定在其基质中，或者附着在纳米粒表面。通过微调成分和表面电荷等性质，这些治疗药物的载药效率、释放动力学和组织特异性蓄积受到高度控制。聚合物纳米颗粒因其可生物降解性、水溶性、生物相容性、稳定性和进行靶向递送的能力而被认为是递送分子的优秀候选者。然而，聚合物纳米粒子还是存在一些缺点，包括粒子聚集和毒性的风险。
由金属(例如金和氧化铁)、碳基(例如纳米管)或半导体纳米颗粒(例如量子点)组成的无机平台已被用于疫苗接种的载体，并取得了不错的应用效果。无机纳米粒子具有独特的尺寸依赖的电、磁和光学特性，可通过靶向多种免疫信号、增强稳定性和运送其他不溶性物质而用于免疫学应用。简单的表面修饰可以使无机纳米粒子与抗体、药物或其他配体结合，提高它们的生物相容性。金纳米颗粒(AuNPs)是目前研究最广泛的无机纳米系统之一，因为它具有可调性和易于功能化。另外，一些无机材料，如氧化铁纳米颗粒(IONPs)已经被FDA批准用于人类，其它也有一些正进行临床试验。总体而言，无机纳米颗粒非常适合用于声学治疗，并且在尺寸、结构和几何形状上具有高度多样性的优势。当然科学界对这些纳米材料潜在的长期毒性和有限的生物降解性还有一定的担忧。
免疫学方法已经实现了模仿病毒结构的构象来人工制造VLNPs或提纯病毒蛋白来合成纳米颗粒。VLNPs提供了多种疫苗接种优势，包括通过天然病毒机制增强摄取和更有效地刺激免疫反应。这些纳米颗粒系统可以作为疫苗接种平台，便于传递功能化或包囊化的佐剂、抗原和表达抗原结构的遗传物质，从而使机体对病原体产生免疫力。基于VLNP的疫苗已经受到关注，因为它们允许通过基因工程策略将配体、免疫调节剂和靶向部分结合到其结构中。VLNPs还提供以人类(如埃博拉病毒、乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒)或植物(如烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、豇豆褪绿斑驳病毒)病毒为基础的各种生物启发结构，修饰包括合成的表面多糖，它在调节蛋白质与受体的相互作用、促炎信号通路和细胞因子的表达方面发挥关键作用。与减毒活疫苗或全灭活病毒疫苗相比，VLNPs不携带本地病毒遗传物质，因此更安全且不具传染性。作为疫苗开发的平台，VLNPs提供了高度可扩展和适应性的优势，一些表达系统，如酵母和细菌细胞，可以在生产过程中极大地降低它们的成本。尽管VLNPs有潜力，但是仍有一些挑战摆在面前，包括诱导特定保护性抗体的形成，改善有限的免疫反应持续时间，以及有效地模拟一些病原体的复杂生命周期。
基于DNA和mRNA的纳米疫苗的差异
为了制造核酸纳米疫苗，通常将DNA或mRNA与阳离子脂类或聚合物混合，形成静电复合物，然后将其包裹到纳米颗粒系统中。由此产生的纳米载体阻止了基因结构中的核糖核酸酶活性，并促进了APC通过细胞膜融合机制或在使用基于聚合物的系统时通过内吞和吞噬途径吸收核糖核酸酶。使用基于纳米技术的系统传递遗传物质的一个优点是不需要专门的转染设备，如电穿孔或基因枪。如图4所示，在大多数脂质系统的内化过程中，当纳米颗粒外壳整合到细胞膜中时，遗传物质直接释放到细胞质中。就pDNA为基础的纳米疫苗而言，遗传物质预计会到达细胞核，在那里mRNA分子将发生转录。与基于mRNA的纳米疫苗相比，这是一个更复杂的机制，因为在mRNA纳米疫苗中，遗传物质只需到达细胞质就能发挥作用。这两种方法都会导致核糖体翻译、抗原蛋白的产生、蛋白酶体活性以及随后的遗传编码抗原的胞外递呈。在APC迁移到局部淋巴结后，抗原呈递将触发细胞因子的释放，诱导CD4⁺和CD8⁺ T细胞的细胞反应，激活适应性免疫系统，并由产生抗体的B细胞产生体液免疫。与DNA疫苗相比，使用基于mRNA的疫苗具有一些明显的优点，如mRNA疫苗宿主细胞DNA的零相互作用，避免了可能的基因组整合风险；另外基于mRNA的疫苗与基于病毒的平台进行相比，没有抗载体免疫，因为它包含一个编码选定抗原的开放阅读框和允许其多次给药的特定调节元件。
图4
COVID‑19爆发期间出现的mRNA纳米疫苗
在FDA批准辉瑞生物科技和摩德纳疫苗的紧急使用授权(EUA)之前，基于mRNA的疫苗从未获得FDA批准用于人类治疗任何疾病。虽然自1990年以来，mRNA技术已经在体外和体内模型上显示出良好的结果，但在开发mRNA治疗方面没有实质性的进展，主要是因为与mRNA不稳定、高天然免疫原性和体内传递效率低下等问题。虽然多家公司和学术机构都致力于开发安全高效的mRNA疫苗，但是到目前为止，只有辉瑞生物科技和摩德纳的mRNA疫苗获得了紧急批准。
辉瑞生物科技SARS-CoV-2疫苗
BioNTech生物技术公司与辉瑞(Pfizer)和复星制药(Fosun Pharma)合作，对四种基于纳米颗粒的mRNA疫苗候选疫苗(BNT162a1、BNT162b1、BNT162b2和BNT162c2)进行了研究，以测试和开发SARS-CoV-2疫苗。每种候选疫苗都拥有封装在LNPs中的不同形式的mRNA：其中两个(BNT162b1和BNT162b2)含有N¹-甲基-假尿苷(m1ψ)核苷修饰的mRNA (modRNA)；一个(BNT162a1)含尿苷的mRNA (uRNA)；和一个(BNT162c2)自扩增mRNA (saRNA)。其中两种疫苗具有表达S蛋白(BNT162b2和BNT162c2)的基因序列，另外两种疫苗表达棘突蛋白的RBD (BNT162a1和BNT162b1)。
与I/II期临床试验(NCT04380701)平行，BNT162b1和BNT162b2在小鼠和灵长类动物模型中的体内抗原性和免疫原性均得到证实。首先，在BALB/c小鼠(n=8)上进行临床前研究，结果显示，单次给药后，RBD或S1特异性结合抗体的反应呈高度剂量依赖性，BNT162b2的反应幅度更大。注射这两种疫苗的小鼠也显示出引流淋巴结中CD8⁺和CD4⁺ T细胞的水平增加，这对T滤泡辅助细胞(TfH)来说是非常重要的。虽然两种疫苗都能诱导血液和脾脏中较高水平的TfH细胞，但只有BNT162b2能诱导循环中CD8⁺ T细胞的增加。对接种猕猴和对照猕猴的SARS-CoV-2中和滴度的分析表明，BNT162b1接种的值在208到1185之间，BNT162b2的值在260到1004之间，而对照组未检测到。被病毒攻击后，在对照猕猴中观察到SARS-CoV-2中和滴度的增加，这是对病毒攻击做出的免疫反应。然而，在接种这两种疫苗的猕猴身上没有观察到增加，证实了SARS-CoV-2感染得到了抑制。对动物的肺部进行了组织学检查，结果显示各组(包括对照组)均可观察到局限性炎症区域。由此得出的结论是，灵长类动物模型主要是研究SARS-CoV-2感染，而不是新冠肺炎疾病。
I/II期临床试验
利用聚乙二醇化脂质纳米粒系统，根据临床前研究结果，在健康成人中启动了一项I/II期(NCT04380701)的随机、对照和盲法临床研究，以确定其有效剂量、安全性、可利用性和免疫原性。该疫苗在18至55岁的人群和65至85岁的人群中接种。三种不同剂量水平的BNT162a1、BNT162b1和BNT162b2疫苗按照Prime/Boost (P/B)方案进行评估。在另一个队列中，BNT162c2疫苗使用单剂(SD)方案。BNT162b1疫苗的设计是基于对编码三聚化SARS-CoV-2S蛋白RBD的modRNA进行纳米封装以提高免疫原性。
报告了三组年龄在18至55岁的受试者肌肉接种BNT162b1疫苗的临床结果，接种剂量递增(10、30和100 µg)，以及一组对照组。第一组(n=12)在第1天和第21天两次注射10 µg；第二组(n=12)在第一天和第21天两次注射30 µg；第三组(n=12)在第一天一次注射100 µg；第四组(n=9)在第一天和第21天两次注射安慰剂(无效对照剂)。在第一次和第二次给药7天后，注射部位的局部疼痛是所有治疗组中最常见的反应。其他症状包括肌肉和关节疼痛、疲劳、头痛和发冷。在第一次和第二次服用BNT162b1后出现发烧报告。在100 µg组中，50 %的患者出现副作用；基于此，研究人员决定不使用该剂量范围的第二剂。在其他组中，只有8.3 %的患者在1天后出现自我限制性发热，没有其他严重不良反应报告。
在第一次接种前(第0天)和第一次接种后评估RBD结合IgG和SARS-CoV-2中和滴度的浓度。同样，在第二次注射后7天和14天再次进行滴度评估。到第一次接种后第21天，3个剂量(10，30和100 µg)的RBD结合免疫球蛋白几何平均浓度(GMC)为534-1778 U/mL，而38名(18-83岁)新冠肺炎确诊后第14天的恢复期血清GMC为602 U/mL。相比之下，接受10 µg的受试者表现出与新冠肺炎患者恢复期血清相似的RBD结合IgG GMC水平，而30和100 µg组的滴度明显高于恢复期血清组GMC中的滴度水平。
第二次给药7天后，10和30 µg剂量组(4813-27872 U/mL)的血药浓度升高，高水平的浓度持续到第35天(5880-16166 U/mL)。这些结果表明，与恢复期血清组GMC相比，接种疫苗后RBD结合的IgG GMCs增加了8~50倍。在所有治疗组注射第一剂BNT162b1 21天后，SARS-CoV-2中和几何平均滴度(GMT)略有增加。第二次注射10 µg和30 µg 7天后，血清中和GMT水平分别是SARS-CoV-2感染者恢复期血清组的1.8倍和2.8倍。30 µg组和100 µg组之间的免疫原性无显著差异，作者认为10-30 µg剂量范围内对SARS-CoV-2有较好的耐受性，并能产生显著的中和滴度。
在第二次非随机开放标签I/II期(NCT04380701)临床试验中，研究了BNT162b1疫苗的抗体和T细胞反应，人群年龄为18-55岁。结果表明，接种1 µg和50µg疫苗后，均可观察到较强的抗体、CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应。对RBD结合的免疫球蛋白浓度进行了量化，发现浓度高于新冠肺炎患者血清中的水平。第43天，与恢复期人血清相比，1 µg剂量组和50 µg剂量组的SARS-CoV-2血清中和GMT分别增加了0.7倍和3.5倍。在大多数受试者中观察到具有RBD特异性CD8⁺和CD4⁺ T细胞增殖的Th1偏斜T细胞免疫反应，并在这两种免疫细胞中检测到IFN-γ (γ-干扰素)的产生。这些结果表明，BNT162b1疫苗对SARS-CoV-2具有保护性应答。
II/III期临床试验
由于I/II期临床试验显示有希望的结果，辉瑞生物科技公司决定在II/III期(NCT04368728)人体临床试验中对BNT162b2进行评估。BNT162b2是一种纳米胶囊，编码SARS-CoV-2全长S蛋白的modRNA，最初的剂量水平为30 µg，分两次给药。据估计，这项研究涉及3万名年龄在18岁到85岁之间的受试者，其中包括全球120个地点。2020年12月，II/III期临床试验结果显示，BNT162b2疫苗对新冠肺炎的整体保护效果为95%。这项多国、随机、安慰剂对照、观察者盲法临床试验共有43,548名志愿者(≥16岁)，他们被随机分配到全球152个地点，按1:1的比例接受肌肉注射疫苗(30 µg)或安慰剂，两次剂量方案相隔21天。这项研究还评估了该疫苗对以前没有被SARS-CoV-2感染或接受过免疫抑制治疗健康或患有稳定慢性病(HIV、乙型或丙型肝炎病毒感染)的参与者在第二次接种后至少7天发病时预防COVID-19疾病的功效、安全性和免疫原性。
筛查后，共有43448名参与者以1:1的比例接受BNT162b2或安慰剂注射，并于2020年10月9日从37706名参与者中收集数据。参与者的平均年龄为52岁，49%为女性，42%大于55岁，35%为肥胖，21%至少有一种共同存在的疾病。参与者的种族和民族比例为白人(83%)、黑人或非裔美国人(9%)和西班牙裔或拉丁裔(28%)。
在疫苗效力的初步分析中，在安慰剂组第二次接种后7天，发现了162例SARS-CoV-2首次感染的病例。而在接受BNT162b2疫苗的受试者中只发现了8例首发病例，其有效性为95%。这些结果达到了预先批准的成功标准，大大超过了FDA的最低授权标准(一次有效率>30%)。在0.6%的疫苗接受者和0.5%的安慰剂接受者中发现了严重的不良事件，注射后不久局部和系统的反应性都消失了。虽然其他不良事件包括肩部损伤、淋巴结肿大、阵发性室性心律失常和右腿感觉异常，但只有少数参与者因严重不良事件而退出。在试验期间，6名参与者发生了死亡病例，然而，没有一例被认为是疫苗或安慰剂的后果。总体而言，反应性事件是短暂的，在发病后几天内消失，严重的不良事件微乎其微。据报道，目前BNT162b2对新的SARS-CoV-2变种的疗效可能会受到影响。出于这个原因，最新疫苗增强方案的实施正在进行临床审查。
摩德纳SARS-CoV-2疫苗
摩德纳(Moderna)是一家总部位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司，该公司通过将编码SARS-CoV-2 S蛋白的modRNA序列纳米封装到LNP中，并将两个脯氨酸突变替换为残基986和987 (SARS-CoV-2 S-2P)，从而开发出一种候选疫苗(mRNA-1273)。该纳米递送系统的组合物包括可电离脂质、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和聚乙二醇(摩尔比：50:10:38.5:1.5)，并使用乙醇纳米沉淀法制造。这种疫苗的纳米颗粒大小在80-100 nm之间，并且具有优于90%的mRNA包封效率。
与辉瑞疫苗筛选流程类似，在人类临床试验之前，该候选疫苗的抗原性和免疫原性在几个小鼠品系和猕猴中得到了体外和体内的证实。通过小鼠和猕猴免疫实验分别证实了：(1) SARS-CoV-2 S-2P mRNA纳米疫苗单次免疫产生中和抗体的有效性；(2) mRNA纳米疫苗能够诱导平衡的Th1/Th2应答；(3) mRNA-1273在小鼠模型中的免疫原性和有效性；(4) 注射疫苗的猕猴受到病毒攻击后(两周后)，体液特异性IgG水平稳定；(5) 没有出现与疫苗相关的免疫病理反应。
I/II期临床试验
在获得了令人满意的临床前结果后，启动了I期(NCT04283461)开放标记、剂量递增的临床试验，以评估mRNA-1273在45名健康成年人(18-55岁)中的安全性和反应性。参与者分别肌肉注射25、100和250 µg的mRNA-1273(n=15)，每组15例，间隔28天。在第一次和第二次免疫后第29天和57天，用ELISA法检测抗S-2P抗体GMT，结果表明，当使用较高的mRNA-1273剂量时，抗体应答增强。第一次接种后，25 µg组、100 µg组和250 µg组的GMT水平分别为40227、109209和213526，第二次接种后的GMT水平分别为299751、782719和1192154。类似的，接种疫苗后，观察到注射部位局部疼痛、恶心、关节痛、乏力、寒战、头痛、肌痛、红斑和硬结等不良事件。然而，在第一次接种后，疫苗被认为是安全的，25、100和250 µg组中分别有33%、67%和53%的人发生了轻度到中度的不良系统事件；在第二次接种后，25、100和250 µg组的54 %、100%和100%的参与者观察到了轻度到中度的不良系统事件。在高剂量(250 µg)组中，有3名参与者(21%)发生了严重的不良事件。在25、100和250 µg组中，分别有0%、40%和57%的人在第二次接种疫苗后出现发热。这些结果表明，mRNA-1273疫苗是安全的，能够产生免疫原性反应。
2020年5月29日，进行了II期(NCT04405076)临床随机、观察者盲法、安慰剂对照研究，以评估600名健康成年人中mRNA-1273的安全性和免疫原性(≥ 18–<55，n=300；和≥55岁，n=300)。参与者从任何一组中随机选择，接受肌肉接种50或100 μg的mRNA-1273或安慰剂，分两次注射，相隔28天。于第1次免疫后第1天和第29天，第2次免疫后第43天和57天用ELISA法检测抗SARS-CoV-2刺突抗体GMT。结果显示，在第二次接种后的第43天，抗体显著增强到最高GMT，并超过恢复期血清，一直持续到第57天。并且年轻人的GMT值普遍高于老年人。在两个年龄段的队列中，最常见的不良事件是注射部位的局限性疼痛、头痛和每次接种疫苗后的疲劳。局部和全身不良反应的严重程度大多为轻度至中度，在第二次注射后出现的频率较高，这些观察结果与之前关于I期临床研究的报告一致。这些结果表明，mRNA-1273疫苗是安全的，能够产生免疫原性反应。2020年12月18日，摩德纳获得了美国食品和药物管理局的研究新药批准。
第三阶段临床试验
根据第二阶段的临床结果，100 μg剂量的mRNA-1273疫苗是安全的，能够产生免疫原性反应，并可以进一步进行第三阶段的临床试验。2020年7月下旬，冠状病毒效力(COVE)第三期临床试验(NCT04470427)启动，以评估mRNA-1273疫苗预防SARS感染的效果。COVE第三期临床试验招募了30,420名受试者，他们按1:1的比例被随机分配，接受肌肉注射疫苗(100微克)或安慰剂，两剂方案相隔28天。该研究评价了预防新冠肺炎病的有效性、安全性和免疫原性。参与者的平均年龄为 51.4 岁，47.3%为女性，24.8%为65岁以上，16.7%为65岁以下且患有高危慢性病，这增加了患上严重 COVID-19 的可能性，例如如糖尿病、严重肥胖或心脏病。参与者的种族和民族比例是白人(79.2%)、黑人或非裔美国人(10.2%) 和西班牙裔或拉丁裔(20.5%)。第三阶段临床试验的早期结果将于2021年2月公布，该试验在全美99个分部进行。基于mRNA的疫苗的适应性允许制造针对新的SARS-CoV-2变种的特定纳米疫苗。因此，摩德纳制药公司将进行进一步的临床研究，以评估mRNA-1273.351对B.1.351变种的作用，并继续评估mRNA1273的第三次增强作用，以确定其对世界各地出现的其他新变种的有效性。
基于纳米颗粒的核酸疫苗
如上所述，辉瑞生物科技公司和摩德纳公司的疫苗是第一批得到FDA紧急授权的疫苗。辉瑞生物科技和摩德纳在各自的疫苗研发中使用了编码SARS-CoV-2刺突蛋白基因变体的mRNA，这种基因变体比天然蛋白更稳定，更具免疫原性。为了进一步提高该制剂的效力，两种疫苗都使用LNPs包裹mRNA分子，为它们提供稳定性和保护性。这种纳米系统提供的优点包括使用可生物降解的脂质，提高安全性和耐受性。其他特征包括加入多功能脂质作为佐剂以提高疫苗效力。虽然mRNA的免疫原性可能是一个安全问题，但辉瑞生物科技和摩德纳对疫苗的化学修饰可以降低mRNA的不稳定性和外源mRNA翻译产生的先天免疫反应。基于蛋白质的疫苗提供了不同的优势，因为蛋白质亚单位很容易被APC加工成抗原，从而避免了细胞内转录的需要。然而，暴露的抗原在被免疫细胞识别之前会受到酶的降解，这对疫苗的效力产生了负面影响，通常需要多次加强剂量。当然，通过加入佐剂，肽基疫苗的这一固有缺点被抵消，从而可以诱导更高的免疫反应。当比较mRNA疫苗和基于肽的疫苗时，一个关键的区别在于mRNA平台对新出现的病毒变异或未来的大流行有更高的适应性。基因疫苗的一个主要问题是它们的安全性；然而，mRNA疫苗已被证明是不具传染性的，并且不能潜在地整合到宿主基因组中。另一个区别是每种疫苗的储存条件不同。基于蛋白质的疫苗在2至8℃的温度范围内稳定，摩德纳和辉瑞的mRNA疫苗分别需要−20℃和−60至−80℃的温度才能保持6个月的稳定。虽然将mRNA疫苗在2至8℃保存30天是可能的，但这些条件对许多发展中国家公平分配疫苗仍是一个重大挑战。
健康和经济影响
在世界各地，生物技术公司和学术机构加快了纳米技术疫苗的开发以解决现有的健康和经济危机。必须以可持续和公平的方式加快疫苗的生产和分配，以迅速减少这一大流行造成的经济和健康影响，特别是在最脆弱的人群和卫生专业人员中。两种基因疫苗的显著不同之处在于所需的剂量：摩德纳疫苗需要100 μg，而辉瑞疫苗需要30 μg。更高的剂量也代表着大规模生产的限制。在对抗最初的SARS-CoV-2方面，辉瑞生物科技公司拥有最高的疗效(95%)，其次是摩德纳公司(94.1%)。在全球化的世界中，低收入国家缺乏疫苗供应，这些国家可能会受到获得机会有限的影响，这不仅会影响公共卫生，还会对全球经济造成重大损失。世界银行估计2020年全球国内生产总值(GDP)将收缩5.3%，这将进一步影响全球人口生产率和经济的稳定。所有这些影响都会加剧，因为很大一部分从新冠肺炎康复的患者最终会因器官损伤而出现潜在的残疾，因为早期证据显示，75.4%的幸存者存在肺功能异常。此外，50%的重症监护病房(ICU)患者将经历重症监护后综合征(PICS)，包括创伤后应激障碍、焦虑、抑郁、疲劳、失眠、记忆力减退、注意力不集中和说话困难，这些因素导致经济生产力的损失。因此，公平分配有效疫苗以防止新的感染，才能极大地刺激世界各地社会的经济发展和复苏。大多数已开发或正在开发的疫苗都是基于可注射溶液。在不久的将来，可吸入疫苗可以在没有医疗帮助的情况下自行管理，促进它们的分发和造福世界各地的人们，特别是那些不太发达或获得医疗服务有限的人。
总结
SARS-CoV-2对世界人口构成严重的健康风险，必须采取快速和多学科的应对措施来克服这一流行病。在工程学和生物学的交叉领域，医学纳米技术，或者更通常被称为纳米医学，已经被证明是一个有无限可能的领域，研究人员能够设计合适的纳米策略来应对新进化的病原体。几家生物技术公司和学术机构利用纳米技术成功地设计和开发了针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗。从这些结果来看，纳米技术领域在防止进一步死亡、遏制疫情和帮助世界经济复苏方面发挥了关键作用。
作者简介
本文通讯作者
美国哈佛大学/麻省理工学院 研究员▍主要研究领域可持续纳米科学、仿生智能材料以及相关的先进应用技术。
▍主要研究成果
在Nat. Rev. Mater., Nat. Nanotechnol., PNAS, Nat. Commun., Sci. Adv., Nat. Sci. Rev., JACS, Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Mater. Today等期刊发表100多篇文章。担任Springer Nature、Elsevier、Materials Today、ACS、RSC和Wiley的科学作家、编委、编辑、以及顾问委员会成员等职务。曾获Nature Nano Award等多个奖项。在顶级机构作过100+场特邀报告，被主要媒体报道1000余次。▍Email: xingcai@mit.edu
▍个人主页
scholar.harvard.edu/xingcaizhang本文通讯作者
哈佛医学院▍主要研究领域研究主要集中在肾损伤和修复以及信号转导的研究，特别强调炎症、生物标志物和干细胞的作用。
▍主要研究成果
发表380多篇原创研究出版物、150篇评论/章节和社论以及3本书。被引用超过61,000次，h-index为130。已被选为美国临床调查学会(ASCI)、美国医师协会(AAP)、美国临床和气候学协会(ACCA)以及美国医学和生物工程研究所(AMBIE)的成员。▍Email: jbonventre@bwh.harvard.edu
▍课题组主页
bonventrelab.bwh.harvard.edu本文通讯作者
哈佛医学院▍主要研究领域第一个证明和实现基于血管内和特定部位纳米颗粒的药物递送至衰竭心脏的研究工作，使当前开发用于递送遗传物质、药物和诊断的新纳米技术以治疗心力衰竭成为可能。还开发了开创性的纳米技术平台，例如纳米结构水凝胶、用于诊断的纳米传感技术、组织工程纳米结构和基于纳米颗粒的药物递送系统，用于在同一纳米系统中时空和顺序释放双重治疗剂。
▍主要研究成果
在高影响力的科学期刊上发表了大量文章，包括Science Translational Medicine、Nature Communications、Advanced Materials、Advanced Functional Materials、European Journal of Heart Failure等期刊。▍Email: gruizeh@bwh.harvard.edu
▍课题组主页
scholar.harvard.edu/gruizehv撰稿：《纳微快报(英文)》编辑部
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