Nature：科学家成功揭示TRPM4蛋白冠状样原子结构 有望开发高血压等疾病的新型疗法

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近日，来自美国文安德尔研究所（Van Andel Research Institute，VARI )的科学家通过研究首次揭示了潜在药物靶点的原子水平结构，有望帮助开发治疗中风和外伤性脑损伤等疾病的新型疗法，相关研究刊登于国际杂志Nature上。

图片来源： Wei Lü, Ph.D.

TRPM4蛋白在机体所有组织中都存在，包括大脑、心脏、肾脏、结肠和肠道组织等；其在很多方面扮演着关键角色，比如通过血管收缩来调节机体血流，设定心脏的节奏以及调节机体免疫反应。研究者Wei Lu教授表示，理解TRPM4蛋白在调节机体循环过程中的关键角色非常重要，很多年以来我们一直未能成功观测到该蛋白的分子架构，本文研究不仅为我们提供了该蛋白的精细化原子水平图谱，还揭示了一些完全意想不到的细节信息。

TRPM4主要参与调节大脑供血，大脑占到了机体大约2%的总体重，然而其却需要全身15%-20%的血液供应，阻断大脑中的血流的一些疾病，比如中风、外伤性脑损伤、脑水肿和高血压都会给患者健康带来严重后果，当然了，这些疾病也是目前人类面临的重要公共健康问题。

Lu说道，存在于大脑循环系统中的很多“护卫”都能够保护机体防止血液供应突然中断，其中一种护卫就是TRPM4，我们希望能对该蛋白质进行原子水平的深入解读，来为科学家们提供细节蓝图帮助他们设计出能有效治疗多种疾病的新型疗法。研究者表示，TRPM4的结构与TRP超家族中的其它分子结构明显不同，TRP超家族是一类特殊蛋白，其能够介导机体对感觉刺激的反应，比如疼痛、温度、味觉等；其广泛地称为离子通道，细胞膜中诸如TRP巢结构的蛋白质能够扮演守卫者来调节细胞出入的化学信号强度。

TRP超家族中包含了8种分子，TRPM4似乎就是独一无二的特殊蛋白，这项研究首次绘制出了TRPM4蛋白在原子层面上的结构。其在原子水平下是一种冠状结构，其中有四个顶点能组成一个大的N末端结构域，这也是TRPM4蛋白的主要标志，该区域是机体细胞环境和其它分子相互作用的主要位点，TRPM4蛋白的另一端称之为C末端结构域，其是一种伞状结构，被一个“杆状结构”和四个螺旋状的“肋骨”所支撑，此前研究人员并未发现这种主要特点。

研究者利用先进的低温电子显微镜“套装”清楚观察到了TRPM4蛋白的原子水平结构，该技术能够科学家们观察到生命最小组成部分的细节性信息，最后研究者Lu认为，后期他们还将会进行更多深入的研究来阐明TRPM4蛋白在多种疾病发生过程中所扮演的关键角色，从而为开发新型疾病疗法提供潜在靶点。

原始出处：Paige A. Winkler, Yihe Huang, Weinan Sun, et al. Electron cryo-microscopy structure of a human TRPM4 channel. Nature (2017). DOI: 10.1038/nature24674

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