独家专访MIT合成生物学中心主任Ron Weiss：可编程mRNA对肿瘤免疫有巨大潜力

“ 与”“或”“非”是计算机逻辑运算的核心，而生物体内 DNA、RNA 和蛋白质分子之间复杂的调控网络也有类似的逻辑，生物技术尤其是基因编辑技术的发展，使得可编辑的基因线路成为了合成生物学重要的组成部分。

1961 年，F.Jacob 和 J.Monod 提出 “乳糖操纵子” 学说，并因此获得诺贝尔奖，他们解释了大肠杆菌会根据环境中是否有乳糖存在，而分泌或者不分泌酶的现象。此后越来越多的学者开始了基因调控的研究。20 世纪 90 年代，一些学者提出了基因线路（Gene Circuit）概念，用于研究基因受蛋白质、mRNA 等物质调控的关系。

基因线路的表达依靠转录和翻译过程，将基因序列转化为蛋白质产物，并行使相应的功能。MIT 团队近期在 Science 杂志上发布了研究论文，介绍了一种无需基因元件，完全由蛋白质元件组成的合成生物学线路。（点击直达：秒级响应！MIT 团队合成更灵敏的「蛋白质」电路，计划用于环境或疾病诊断传感器）

借此机会，生辉 SynBio 邀请到了该文章的通讯作者、MIT 合成生物学中心主任 Ron Weiss 教授，与我们分享他对于基因线路和蛋白质线路的研究和见解。

图丨 Ron Weiss

Ron Weiss 是合成生物学的先驱之一，从 1996 年就开始从事合成生物学的研究，现在是 MIT 生物工程系和电气工程与计算机科学系终身教授，主要研究领域是基因线路的组装和传递、哺乳动物合成转录调控、微生物 - 机器人通信和体内生物传感器。

从基因线路到蛋白质线路

Ron Weiss 告诉生辉 SynBio，最早的基因线路都是在 DNA 上进行编辑操作，然后再转录成 mRNA，最终翻译成蛋白质行使特定功能。

“令人兴奋的是，基因线路不仅可以编辑 DNA，还可以编辑 RNA。“而他的团队在很早之前就已经独立完成了针对 mRNA 的合成生物学编程语言的开发，可以直接编辑 mRNA，指导目的蛋白质的合成。

而此次发表在 Science 上的文章也是 Ron Weiss 团队更进一步的尝试，无需在基因层面进行操作，无需等待基因的转录和翻译过程，只利用蛋白质之间的相互作用，可以在几秒钟内实现响应。

研究以酵母细胞为底盘，创建了一个由来自酵母、细菌、植物和人类等不同物种的共 14 种蛋白质组成的网络。这些蛋白可以在网络中相互调节，通过磷酸化和去磷酸化过程来激活或失活另一种蛋白质，可以响应特定事件的信号。

图丨蛋白质相互作用（来源：研究论文）

例如，当细胞接触到山梨糖醇分子时，经过一系列反应，最终会产生荧光蛋白；而当细胞接触到异戊烯基腺嘌呤时，该线路就会被重置。此外，该线路还可以用于控制细胞的分裂过程。

细胞表面受体是细胞交流的重要通道，Ron Weiss 介绍到，细胞受体有几千种，所以理论上我们能够设计出更多的蛋白质线路。而在人体内，每种细胞受体都会有对应的配体，比如一些激素、蛋白质和其他分子，这些生物大分子通常能够反映人的健康状况，所以这项研究的应用方向之一就是体内生物传感器。

生辉 SynBio 询问这项技术是否能应用于 COVID-19 检测？

Ron Weiss 认为，理论上是可行的，能与新冠病毒表面突刺蛋白结合的受体是 ACE2，所以可以以 ACE2 为起点，设计一系列的蛋白元件。当然，在实际场景的应用中会有一些问题，例如，由于这一过程是有细胞参与的，所以可能需要设计一些辅助仪器保证细胞的存活。

Ron Weiss 还补充道，可穿戴设备也是这一技术的应用场景之一。

可编程的 mRNA 药物

基于蛋白质的合成生物学线路当前还处于早期研发阶段，而 Ron Weiss 的可编程 mRNA 技术已经转化落地。

2017 年 Ron Weiss 和他的学生 Jake Becraft、 Tasuku Kitada 共同创立了基因疗法公司 Strand Therapeutics（以下简称 “Strand”）。Strand 的主要技术是基于 Ron Weiss 团队多年来的可编程 mRNA 技术，正在孵育比现有 mRNA 疗法特异性更高、治疗指数更广泛的长效 mRNA 疗法。（点击直达：百济神州参投，这家初创欲用合成生物学开发下一代 mRNA 疗法，效果优于 CAR-T？）

图丨 Strand 联合创始人（来源：Strand）

今年 6 月，Strand 在 A 轮融资中筹集了 5200 万美元，由 Redmile Group、百济神州（BeiGene）、Camford Capital、Playground Global 和 ANRI 参投。

“Strand 的成立是基于我们实验室 10 余年的研究成果，原理是利用可编程的 mRNA 控制治疗性蛋白质的表达”，Ron Weiss 介绍到，“编程的 mRNA 分子可以自主识别肿瘤细胞，当被递送到肿瘤细胞里时，会产生细胞因子，激活后续治疗过程，但如果 mRNA 分子进入到非肿瘤细胞，则不会发生任何事情。“

“与当前 mRNA 技术的另一不同之处是，编程的 mRNA 分子可以进行自我复制。单次注射可以在单个细胞中最多产生 20 万 copies，意味着可以产生更多的治疗性蛋白质。对于癌症这类需要大量治疗性蛋白质的疾病来说，能够自我复制的 mRNA 分子能够提供更高效的治疗方案。”

对于 mRNA 疫苗来说，靶向性低，半衰期短都是其痛点，而可编程的 mRNA 技术似乎也能成为一个很好的解决方式。Ron Weiss 表示，其团队也正在将可编程 mRNA 技术用于疫苗的研发。

越来越多基因疗法公司的出现也证明了基因疗法市场的增长潜力，Ron Weiss 认为在合成生物学领域，医药市场还将持续增长，会有更多的玩家入局，带来新的基因技术和疗法。他还认为肿瘤免疫、类器官、再生医学和可编程组织也将会是热门领域。

新研究范式

Ron Weiss 表示，他从事合成生物学研究近 25 年，早期也接触过酶工程、代谢工程和生物制造领域，这些领域正在爆炸式的发展，而利用合成生物学的食品、农业和医学初创也在增多。

“合成生物学正在改变众多领域的研究范式。尤其是在医学治疗和诊断方面，在肿瘤、罕见病和器官衰竭等领域，我认为整个生物学正在改变我们对待疾病的方式。”

“对于这些合成生物学公司来说，如何保证竞争力？” 生辉 SynBio 问道。

Ron Weiss 认为无论是食品、能源、农业还是医学等领域的研究，最开始都是从基因线路开始的，所以最重要的一点就是确保基因线路的鲁棒性，这对于科研实验结果，或者公司产品的研发和改进都十分重要。

在很多情况下，即使是相对简单的基因逻辑线路也会产生巨大的影响，比如逻辑开关、2 输入和 3 输入的逻辑门等。基因逻辑控制着生物系统，因此，首先要保证基因线路的正常工作，然后再找出基因元件对应的结果参数，这些都会影响产品的交付能力。

如果能够在复杂的代谢网络中，做到可以精确控制表达时间、水平和条件，这对于一家合成生物学来说就是竞争力。

当前在食品、环境和农业领域都有巨大未满足的需求，而合成生物学有十分广泛应用场景，在环保领域，用工程微生物清洁环境中的有毒废物、吸收温室气体、减少环境污染；在农业领域，有基因编辑的抗逆植物和高产植物；在食品领域，有人造肉、人造奶以及其他食物。

Ron Weiss 也表示十分期待这些技术的发展。

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