耐药菌疫苗研发频频折戟，合成生物学技术如何精准破局？丨对话羽冠生物创始人林秋彬

2003 年，麻省理工学院举办了第一届国际基因工程机器大赛（International Genetically Engineered Machine competition，iGEM），2005 年发展成为国际赛事，现如今已经成为合成生物学领域的国际顶级大学生科技赛事。

2007 年，来自中国的五所高校，中国科学技术大学、北京大学、清华大学、天津大学、台湾阳明医学院的大学生团队首次参加了该赛事。

同年，林秋彬考入了天津大学，“我上大学之后就听上一届的学长们讲 iGEM 是一个非常新奇的比赛，那时候也是中国合成生物学起始的一个时间点，所以我大学四年基本上没参加别的社团，都是在 iGEM 度过的。” 上海羽冠生物技术有限公司（Delonix Bioworks，以下简称 “羽冠生物”）创始人兼首席执行官林秋彬告诉生辉 SynBio。

图丨林秋彬（来源：受访者）

可以说，林秋彬作为国内最早一批接触合成生物学的人，见证和参与了中国合成生物学领域的发展。2021 年是林秋彬在合成生物学领域耕耘的第 14 个年头，对他来说也是开花结果的一年。年初时候他创立了羽冠生物，3 月份便完成了 1400 万美元的种子轮融资。

借此机会，生辉 SynBio 邀请到了林秋彬，来与我们分享他在合成生物学领域的研究和心路历程。

十年积累一朝落地

在天津大学期间，林秋彬所学的是生物工程专业，曾担任了天津大学 iGEM 队伍的队长，参赛项目主要涉及基于微生物的检测和生物能源的微生物合成等。

参加 iGEM 期间，他认识了香港大学 iGEM 团队的带队老师，现任香港大学 “明德教授席” 终身教授、合成生物学讲席教授，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所客座 PI，“孔雀计划” 首席科学家的黄建东教授。

天津大学毕业后，林秋彬去了黄建东实验室攻读博士学位，研究方向也转变为合成生物学在生物医学方向的应用，例如改造细菌进行肿瘤免疫治疗和耐药细菌疫苗。2019 年他来到香港大学 - 浙江科学技术研究院搭建了多个技术平台，继续做细菌疫苗的开发。

2021 年初，羽冠生物落地上海，目标是利用合成生物学技术，开发出更安全有效的疫苗，公司的首个管线是针对耐药细菌的合成疫苗项目。

在耐药细菌疫苗与合成生物学领域十几年的研究积累是林秋彬和他的团队创立羽冠生物的前提，他告诉生辉 SynBio，“合成生物学技术在疫苗研发领域的一个优势是，能够实现对细菌的理性化设计，严格地调控细菌的行为模式。”

在 COVID-19 流行之前，疫苗领域发展缓慢，研发周期长，截止目前，用于人类疾病防治的疫苗仅有 20 多种，但就是这 20 多种疫苗，让人们能够免受许多疾病困扰，其中一个经典案例就是用于天花病毒的牛痘疫苗，这是人类用疫苗迎战病毒的一个胜利。

而在 COVID-19 流行之时，各国科学家们全力开展研究，以破纪录的速度完成了新冠疫苗的研发，一定程度上减缓了新冠病毒的流行。

但纵观人类历史，出现像新冠病毒这样全世界大范围流行的病毒事件并不多，困扰业界更大的问题是针对耐药细菌的疫苗研发。新冠疫苗的研发经验可以借鉴，但能否直接复制还是一个未知数，因为细菌要远比病毒复杂得多。

耐药菌疫苗研发进展缓慢

如果说新冠病毒的可怕在于人们一开始对它一无所知，那耐药菌的可怕就在于人们知道它的很多信息却无能为力。

2017 年，世界卫生组织列出了 12 种对人类健康威胁最大的耐药菌名单，其中鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌被列为 “极大危害” 级别。

图丨 2017 年世卫组织新型抗生素研发重点病原体清单（来源：生辉 SynBio 根据公开资料整理）

对于耐药菌的治疗，临床上通常采用抗生素治疗手段，但此前人们对抗生素的滥用加剧了细菌的耐药性，一旦细菌对一种或多种抗生素产生了抗性，就意味着如果没有新的抗生素或者疗法，人们将无法对抗耐药菌的感染。

此外，噬菌体疗法也是一种治疗耐药菌感染的手段，目前相关的研究和公司较多，但大都处于临床试验阶段，还没有一款正式产品出现。

相比上述疗法，使用细菌疫苗则是一种预防性的手段。就像大多数疫苗一样，建立好坚实的免疫屏障能够降低人们的患病几率和重症几率，也间接减少了疾病的治疗成本。

肺炎链球菌疫苗的应用就是一个成功范例。2000 年上市的第 1 代肺炎球菌疫苗为七价肺炎疫苗 (PCV7) ， 有效地预防了 7 种血清型的肺炎链球菌的感染，但其保护效果仅限于疫苗内的血清型。2010 年新一代十三价肺炎疫苗 (PCV13) 上市， 该疫苗可以预防 13 种血清型肺炎链球菌，包括了耐药的肺炎链球菌血清型 19A， 显著降低了耐药肺炎链球菌的感染。

“但肺炎链球菌疫苗出现已经是 20 年前的事情了，现在对于院内感染较多的耐药菌，例如金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等仍然是没有疫苗的。” 林秋彬告诉生辉 SynBio，“在细菌疫苗领域，能用经验性的方法做出来的疫苗已经在市场上应用了，对于一些耐药菌，人们也是尝试了许多方法，包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、多糖结合疫苗等，但都失败了。”

以金黄色葡萄球菌为例，默克、辉瑞、诺华、葛兰素史克都有布局相关项目，但大多都以失败或者暂停研发告终。

“需要新的切入点和新的技术”

细菌疫苗研发为何这么难？

林秋彬表示，“细菌和病毒不同，病毒表面抗原比较固定，疫苗的靶点相对清晰，但是细菌并不是单一靶点的，细菌表面有数百种抗原，包括蛋白、多糖和脂蛋白等，而且细菌抗原的表达有时空性。在不同的致病过程，细菌表面会表达不同的蛋白。”

“所以对于耐药细菌研发来说，很难通过 1 个或者几个抗原就能研发出对所有感染菌株都有效的疫苗。多组分的重组蛋白疫苗我们以前也做过，结果发现，对于实验室常用的菌株，疫苗的保护效果非常好，但是一旦换成临床的菌株，其保护效果可能直接就减半了。”

总体看来，使用传统手段进行耐药菌疫苗研发仍然进展缓慢，所以林秋彬认为耐药菌疫苗研发需要有一些新的切入点和新的技术。

在疫苗研发中，合成生物学的一大优势就是其可控性，以减毒活疫苗为例，传统方式是将细菌经过各种处理，例如化学诱变、体内外传代等方法使其毒性减弱，保留其免疫原性。

但这些方法随机性强，结果不可控，人们不知道每次处理后的细菌毒性会如何，所以研发周期常以年为单位。

“合成生物学可以对细菌做一些定向的设计和改变，比如控制细菌复制的周期。” 林秋彬说。

图丨合成生物学的设计 - 建造 - 测试 - 学习周期（来源：Nature Communications volume 11, Article number: 5174 (2020)）

“感染源自病原体和免疫系统之间平衡的打破，细菌的数量和致病因子越多，毒性就越强。我们可以对细菌的复制周期进行调控，将细菌生长的关键基因弱化，或对启动子等进行重新设计，以及一些其他手段，比如说营养缺陷、非天然氨基酸等，通过这些手段使细菌的复制能力降低，进而调控其毒性。”

“相比传统方法，合成生物学技术的应用会缩短疫苗的研发周期，而且还可以加上对细菌表面抗原的调控，让疫苗的有效性更高。除此以外，对细菌调节免疫机制的重新设计也是疫苗成功的一个关键因素。”

当然能够对细菌进行基因编辑操作的前提是，需要完全解析细菌的基因组以及有合适的基因编辑工具包，在基因测序技术发达的今天，解析一个细菌的基因组信息已经不是什么难事。

对于基因编辑工具包，林秋彬介绍道，“病原菌的设计和改造是有技术壁垒的。我们其实做了很多的工作，对于临床上十几种常见的病原菌，都有一套相应的基因操作工具。”

林秋彬希望两年内能将细菌疫苗推进到临床，在临床试验中证明其合成生物学疫苗平台的价值。不过他也表示疫苗的研发周期还是很长的，距离第一款利用合成生物学技术研发的耐药菌疫苗上市，可能还需要 6-8 年，甚至 10 年。

但谁也无法预计合成生物学的发展速度，历年的一些 iGEM 项目，包括林秋彬参加过的 “改造蓝藻生产乙醇” 和 “降解木质素的酵母”，现在都已经被业界产业化。合成生物学技术在生物制造方面的优势已经被证明，合成生物学在医学领域的发展也是一种必然。

林秋彬也同样看好合成生物学的发展潜力，除了细菌疫苗，还有可控的 CAR-T 疗法、细菌治疗肿瘤等应用。随着基础研究的进展和合成生物学工具的开发，研发人员的设计能够精准，从解决单一问题发展到解决多个问题，设计的系统也可以越来越复杂、越来越稳定。

他将公司取名为了 “羽冠生物”，其英文 “Delonix” 是 “凤凰木” 的拉丁文前缀。这种树常被形容为 “叶如飞凰之羽，花若丹凤之冠”，“羽冠” 便取自这句话。

图丨凤凰木

“合成生物学领域，尤其是工业界，现在就是一种凤凰花般鲜艳似火、充满青春活力的感觉，我也希望羽冠生物能够成为合成生物学疫苗乃至医药领域的领军企业。”

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