专访郑浩丨蜜蜂也可做模型动物？中国农大团队关注蜜蜂肠道菌群特点，开发新型疾病模型动物平台

2015 年 4 月，斯洛文尼亚养蜂协会率先发出倡议，把每年的 5 月 20 日定为世界蜜蜂日， 9 月在韩国大田召开的 “第 44 届国际蜂联国际养蜂大会暨博览会” 上正式接受该建议。

2017 年 3 月，中国养蜂学会决定与国际接轨，将每年的 5 月 20 日作为 “中国国际蜜蜂日”，并申报国家有关部门备案注册。

全球四分之三供人类食用的水果和种子等作物生产在一定程度上依靠蜜蜂和其他授粉媒介授粉，爱因斯坦曾说，如果蜜蜂在地球上消失了，人类将最多只能存活四年。

除了是辛勤的园丁以外，科学家们还发现了蜜蜂身上所具有的天然优势，并将其用作实验对象。近日，中国农业大学食品科学与营养工程学院郑浩教授在 Microbiome 上连发两篇论文，从不同角度在菌株水平上揭示了蜜蜂和熊蜂的肠道菌群的传递和塑造规律。

“蜜蜂作为模式生物可研究肠道菌群与食品营养物质、有害物质以及疾病的关系，蜜蜂可用作疾病模型进行药物的高通量快速筛选。” 目前郑浩团队已用蜜蜂开发了肠炎、糖尿病、帕金森等神经退行性疾病模型等。

机缘巧合，造就与蜜蜂的缘分

郑浩于 2005 年到 2012 年在清华大学化工系的化学工程与工业生物工程专业本硕连读，并在大三时接触到了初级合成生物学。“当时的研究方向是生物质能源，从蓝细菌里面克隆出产氢途径相关基因，表达在大肠杆菌里，也就是异源表达基因。” 郑浩告诉生辉 SynBio，这是他第一篇发表在 SCI 上的论文，至今谈起，他仍十分感概。

硕士阶段，经清华大学化工系邢新会教授推荐，在日本东京工业大学联合培养一年，接触到了白蚁肠道微生物项目（白蚁是一个天然的生物反应器，吃木头产氢气和甲烷），郑浩开始的想法是寻找白蚁肠道内的新型氢酶基因去做合成生物学表达，在研究过程中随之接触到了生物信息学和肠道微生物组学。

“2009 年左右，国内少数团队开始关注 16s rRNA 高通量测序在微生物组上的应用，我特别感兴趣，于是就从生物信息学和生态学的角度开始研究白蚁肠道微生物的氢酶多样性。”

硕士毕业后，郑浩远赴德国读博，开始研究白蚁内部三重共生体系的基因组进化机制，读博士的经历奠定他从事科研的决心。博士后师从美国德克萨斯大学院士 Nancy Moran。Moran 院士主要研究蚜虫、蜜蜂和其他昆虫物种中的细菌共生进化关系。“本来打算继续做基因组进化，却阴差阳错接触到了蜜蜂的肠道菌群”。虽是机缘巧合，但郑浩表示他并未选错方向。

（来源：bees-caas.net）

郑浩在美国读博后所做的工作都是围绕无菌蜜蜂动物开展，将蜜蜂原本含有的菌群重新移植给它，评价其对蜜蜂的生长发育以及行为上的一些影响，并且还研究了代谢情况，发现蜜蜂在调节肠道的 PH、溶氧度等代谢上跟人肠道很相似。

回国后，郑浩继续围绕蜜蜂进行研究，目前其主要关注两个方面，一方面是蜜蜂的健康问题，用微生态手段抵抗病虫害、调节免疫的思路做一系列研究；另一方面与合成生物学相关，把蜜蜂作为模式生物研究肠道菌群与疾病健康的关系。

“蜜蜂是完全变态发育昆虫，会经历从卵、幼虫、蛹到成虫四个发育阶段，在蛹的阶段要封盖，经过研究发现，在蛹的这一阶段基本处于无菌的状态，这一时期如果把它取出来，进行无菌培养，可羽化成无菌蜜蜂”，郑浩说，“蜜蜂饲养技术成熟、成本低、样本量大、实验周期短，特别适合于模式动物的开发。”

他补充道，“蜜蜂是一个真社会性动物，有非常复杂的社会性行为，大脑功能比果蝇发达的多，蜜蜂是目前少数展现真社会性的模式生物。体外合成肠道细菌需要设计不同的方案，但要探究肠道菌与疾病的关系，需把菌接种到体内，因此在这些方面蜜蜂非常适合做模式生物。”

构建稳定基因敲除蜜蜂品系是未来攻克方向

随着环境恶化、气候变化、农药残留等因素，蜜蜂数量骤减，2016 年 9 月 30 号，美国鱼类及野生动物管理局（FWS）曾宣布夏威夷七个蜜蜂品种进入濒危状态，这是史上首次有蜜蜂进入濒危物种名单。

Nancy Moran 院士 2006 年前后就开始研究蜜蜂的肠道菌群与蜜蜂数量减少的关系，由于其课题组较强的微生物学背景，很快就发现了其两者确实存在关联，该研究结果于 2007 年发表在 Science 上。（doi: 10.1126/science.1146498）。

在研究过程中，Moran 院士团队发现蜜蜂肠道微生物具有其它特点：蜜蜂肠道微生物只有 5 种，人肠道微生物则有上千种；蜜蜂肠道里的微生物是特有的，在其他生物里不会存在；蜜蜂肠道微生物非常稳定，任何地方的蜜蜂都含有这五种菌，类别不会改变；蜜蜂肠道微生物在其肠道的分布是非常有规律。

（来源：BBC）

郑浩解释道，蜜蜂的肠道分成三段，包括中肠、回肠以及直肠。中肠虽然占比较大的体积，但是里边含有微生物的量并不是特别多，随着往后端的移动，肠道微生物的含量会逐渐增加。“蜜蜂肠道微生物主要存在于其消化道远端，和肠道微生物在人类的消化道存在位置非常近似。”

2019 年，郑浩团队通过实验鉴定出蜜蜂肠道菌群中参与多糖降解的成员及其菌株差异，表明菌株组成决定了菌群的代谢能力，揭示出蜜蜂肠道微生态中不同细菌的生态位差异，研究成果于当年 11 月 27 日发表在 PNAS 上。

在该研究中，通过分析蜜蜂和熊蜂的 231 株肠道细菌基因组及蜜蜂肠道宏基因组，发现双歧杆菌属和 Gilliamella 分别富集糖苷水解酶（GH）基因和果胶降解酶基因，是半纤维素和果胶的主要降解者；而且不同多糖降解基因的含量和分布，在不同菌株间有很大差异。

（来源：PNAS）

今年 11 月，郑浩团队在 Microbiome 上连发两篇论文从不同角度在菌株水平上揭示了蜜蜂和熊蜂的肠道菌群的传递和塑造规律。郑浩告诉生辉 SynBio，之前的研究中，已经发现这两种蜂具有相同的肠道核心菌种，但每个菌种都有较高的宿主特异性，不同蜂带有的菌种与宿主存在协同进化关系。

在这两项研究中，郑浩团队分别利用了两种不同的社会性传粉蜂 —— 蜜蜂、熊蜂作为研究对象。

通过将不同蜜蜂个体进行人工杂交，传代下去，观察各代工蜂之间的差异，发现蜜蜂肠道内的双歧杆菌的丰度与蜜蜂的 GABA 受体基因型高度相关，并且该基因只在蜜蜂大脑中高表达，表明了宿主可能通过 “脑肠轴” 的作用影响肠道菌群，接下来通过无菌蜂和单菌定植进行实验验证发现蜜蜂特有的双歧杆菌 B. polysaccharolyticum 会调控蜜蜂大脑基因的表达谱及大脑中的 GABA 浓度。

与蜜蜂不同，熊蜂是半社会性的生物，因此郑浩团队用熊峰模拟母婴传递，结果发现熊峰的这种传递方式会导致菌群传递的一个瓶颈效应（由于只有一个蜂王，一旦它的菌群丢失，后面的熊峰都将不含这个菌），长期进化来看，菌种多样性肯定要比蜜蜂低。

但熊蜂相较蜜蜂，也有一定的优势，首先熊蜂可以室内养殖，不同季节均可进行实验；其次熊蜂个头较大，易于操作；最后，熊蜂很聪明，经过记忆训练甚至可以分辨 “0”（无）和 “1”（有）的概念。

(来源：PubMed）

“这两项研究为将来在蜜蜂、熊蜂育种等方面带来非常重要的启示，通过解析熊蜂肠道菌群的特点，也为将来针对温室中熊蜂群势优化、病虫害抵抗、提升授粉效率等具有重要的指导意义。” 郑浩告诉生辉 SynBio。

尽管在作为疾病模型上，蜜蜂有诸多优势，但郑浩表示，最大的难题是目前对于蜜蜂的基因操作技术尚不成熟，还无法构建稳定基因敲除品系，这主要跟蜜蜂特殊的生殖方式有关，蜜蜂主要是蜂王产卵，蜂王是野外受精，而实验所采用的蜜蜂一般是工蜂。

采访的最后，郑浩表示会尝试将科研成果产业化，“初步想法是开发蜜蜂、熊蜂模式生物，应用于化合物及药物的筛选，以及评价菌群对疾病干预的效果，成立生物科技相关的商业化服务和产品开发，提供高通量和快速的筛选模型。”

参考文献：

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34784973/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34732245/

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