年轻奋进的厦大神经科学研究所：2019年再获杰青，接连发了4篇高分文章！
2019年11月，张杰教授《Biological Psychiatry》发文
近日，福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室暨厦门大学神经科学研究所张杰教授课题组在国际精神病学领域的著名杂志《Biological Psychiatry》 （SCI IF 11.5）在线发表了题为“CDK5-dependent BAG3 degradation modulates synaptic protein turnover”的研究论文(DOI:doi.org/10.1016/j.biopsych.2019.11.013)。 该研究从磷酸化蛋白质组学入手，发现和阐明了细胞周期蛋白激酶5（CDK5）通过调控BAG3在维持突触蛋白水平调控中的作用机制，及其在阿尔茨海默病（AD）发生发展中的机理。厦门大学医学院2012级博士生周杰超等为文章的第一作者，张杰教授为通讯作者。
在本文中，张杰教授及其团队从高通量磷酸化蛋白质组学入手，系统研究了CDK5在神经细胞中的磷酸化底物，鉴定出了在蛋白质量控制中发挥重要功能的BAG3蛋白是CDK5的全新底物。通过细致的研究发现CDK5可以磷酸化BAG3的第297位丝氨酸，并会导致BAG3的降解。进一步研究发现在AD病人大脑和AD小鼠模型中，CDK5的激酶活性和BAG3的磷酸化水平升高，而BAG3蛋白水品降低。
为了深入研究BAG3在神经系统中的功能，张杰教授团队构建了在大脑中特异敲除BAG3的条件性敲除小鼠。在大脑缺失BAG3以后，小鼠表现出显著的认知功能障碍。基于此，研究团队在AD小鼠大脑中回补了BAG3的表达，发现可以显著改善AD小鼠的认知功能障碍。
在分子机制上，研究团队发现BAG3可以结合HSP70稳定神经元突触相关蛋白，CDK5激活导致BAG3的降解会扰乱这一过程，从而加剧了AD致病过程中神经元功能的损害（如下图）。该研究发现了一条在AD致病早期调控神经元突触功能的新通路和新靶点，为AD的防治奠定了基础。
该研究是多个团队历时8年合作完成的，香港中文大学的周熙文教授、美国匹兹堡大学的Karl Herrup教授、美国Sanford-Burnham研究所的许华曦教授、美国梅奥医学中心的卜国军教授，厦门大学医学院的文磊教授、张云武教授、赵颖俊教授、薛茂强教授，军事医学科学院的袁增强教授等都参与了该工作。该研究受到了国家自然科学基金、厦门大学校长基金、福建省卫生教育联合攻关基金等的资助。
2019年10月，张杰教授《Nature Neuroscience》发文
2019年10月22日，厦门大学神经科学研究所张杰教授课题组在国际神经科学顶级期刊《Nature Neuroscience》（IF=19.912）上合作发表题为“Age-related hyperinsulinemia leads to insulin resistance in neurons and cell-cycle-induced senescence”的研究论文，首次揭示了神经系统的胰岛素抵抗会通过诱导细胞周期重启导致神经元衰老的现象和机制，为T2D和AD的诊治提供了新的理论基础和靶点。
二型糖尿病（T2D）和阿尔茨海默病（AD）都是非常严重的影响人类健康的公共健康问题。全世界有超过四亿的糖尿病患者和超过一亿的AD患者，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。T2D和AD的发病率都随着衰老而逐渐增加，并且越来越多的流行性病学研究证实二型糖尿病患者往往伴随着学习认知功能的障碍，并是阿尔茨海默病发病的一个重要诱因，然而其中具体的关联机制还不清楚。
作为终端分化的细胞，神经元是否可以老化以及其老化的机制一直不清楚。该研究第一次提出是细胞周期重新激活而不是细胞周期抑制导致神经元衰老的新机制，对于理解包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病具有重要的意义。
该项研究是由厦门大学张杰教授和香港中文大学的周熙文教授、美国匹兹堡大学的Karl Herrup教授合作完成的。周熙文、张杰和Karl Herrup为文章的共同通讯作者。张杰教授长期和周熙文、Karl Herrup合作在阿尔茨海默病和糖尿病的研究中取得了一系列的进展，文章先后发表在PNAS(2014), Biological Psychiatry (2019)，Nature Neuroscience(2019)等。该研究得到了国家自然科学基金委“器官衰老与器官退行性变化的机制”重大研究计划和中央高校基本科研业务费（厦门大学校长基金）等的资助。
2019年4月，陈小芬教授《Nature Communications》发文
2019年3月25日，厦门大学神经科学研究所暨福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室陈小芬教授课题组与美国Mayo clinic卜国军教授等单位合作，在阿尔茨海默病的发病机制与靶向治疗研究上取得重要突破，相关成果“Soluble TREM2 ameliorates pathological phenotypes by modulating microglial functions in an Alzheimer’s disease model”发表于《Nature Communications》上（Nat. Commun. 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-09118-9）。
AD正在成为二十一世纪最大的疾病之一。目前临床上尚缺乏有效的AD治愈方法或药物，因此寻找新的AD药物靶点并研制靶向药物具有重要的经济和社会意义。髓样细胞触发性受体-2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2, TREM2）是近年来新发现的AD风险基因，其编码区突变R47H可使晚发型AD的发病风险增加3倍左右，与AD的头号风险因子——APOE4的风险性相当。该研究通过腺相关病毒（adenovirus-associated virus，AAV）介导的sTREM2过表达或直接通过sTREM2重组蛋白的脑立体定位注射两种方法，研究sTREM2在AD小鼠模型中发挥的作用。研究发现在AD小鼠模型中，sTREM2能够有效诱导小胶质细胞的增殖、迁移并聚集在Aβ斑块周围。进一步地，sTREM2显著增强小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬和降解功能。最终，sTREM2显著减少神经营养不良的数量，改善AD小鼠受损的神经突触可塑性，并显著提升AD小鼠的学习与记忆能力。进一步的研究还发现：小胶质细胞剔除的小鼠模型中，sTREM2丧失对AD病理的改善作用，从而阐明小胶质细胞是介导sTREM2功能发挥不可或缺的细胞类型。
该研究首次揭示sTREM2在AD中具有重要的保护功能，提出sTREM2或可用于AD治疗的新观点，同时也进一步佐证了小胶质细胞在AD治疗中的核心作用，研究为AD等神经退行性疾病的防治开辟了新思路、提供了新靶点。
厦门大学医学院博士后钟力和硕士研究生徐颖为论文共同第一作者，陈小芬教授和卜国军教授为该论文的共同通讯作者。厦门大学的文磊、孙灏、卓仁恭等教授和美国Sanford-Burnham-Prebys医学研究所的许华曦教授共同参与了该项目的研究。该工作得到国家自然科学基金、厦门大学校长基金、广东省自然科学杰出青年基金、美国阿尔茨海默氏症协会基金和中国博士后科学基金等的资助。
2019年1月，邵志成副教授《Nature Neuroscience》发文
2019年1月21日，厦门大学神经科学研究所暨福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室邵志成副教授课题组与哈佛大学，纽约医学院Sangmi Chung实验室等单位合作在《Nature Neuroscience》发表了题为“Dysregulated protocadherin-pathway activity as an intrinsic defect in induced pluripotent stem cell–derived cortical interneurons from subjects with schizophrenia”研究论文(https://doi.org/10.1038/s41593-018-0313-z)。该研究阐述了Protocadherin在中间神经元发育阶段的表达异常是导致精神分裂症发病的关键因素。
在该研究中收集了14例临床精神分裂症患者和14例年龄, 性别, 种族等相匹配的正常人(HC)的皮肤细胞，重编程为诱导多能干细胞iPSCs。该研究证实iPSCs定向分化为发育阶段的皮层中间神经元具有真正的神经元生理活性，可以整合到细胞移植后的宿主神经元进行信号传递。以前的研究基于大样本的全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies, GWAS)已经鉴定出108个风险基因组位点，包括α-原钙粘附蛋白(α-Protocadherins, PCDHA )基因家族2。但是, 揭示这些风险基因位点是如何导致精神分裂症发生是一项非常困难的工作。
本研究发现PCDHA在SCZ特异的中间神经元表达异常导致中间神经元的突起生长，分枝和突触数目出现缺陷。小鼠体内移植SCZ的中间神经元也出现突触发育缺陷。在PCDHA敲除小鼠模型中发现前额叶皮层抑制性神经元的分枝和突触发育缺陷，进而导致精神分裂症样的行为学如前脉冲抑制(Prepulse Inhibition, PPI)缺陷。同时，该研究分析了SCZ患者的死后脑组织前额叶皮层小清蛋白阳性的(Parvalbumin，PV)抑制性神经元，发现兴奋性和抑制性突触数目减少，突起生长和分枝均出现相似的缺陷。这些发现表明SCZ患者中间神经元的Protocadherin表达异常是导致精神分裂症发病的内在因素。未来Protocadherin有望成为精神分裂症药物筛选和干预治疗新靶点！
该研究成果得到厦门大学医学院和神经科学研究所大力支持。
邵志成课题组主要从事多能干细胞，细胞重编程以及精神疾病发病机制的研究。研究成果发表在Nature Neuroscience, Nature Communications, Cell Reports，BBA, Stem Cells and Development 等期刊。
目前，厦门大学神经科学研究所已形成一个设备先进、技术成熟、科学管理的科研平台。中心通过建立“开放、交叉、联合、竞争”的运行机制，开展产、学、研多方位交叉的高水平、围绕神经退行性疾病和衰老研究。近年来，该优秀团队齐力协力，努力拼博，致力于将该中心建成世界一流，具有国际影响力和自主创新能力的，将基础研究与应用相结合的开放性创新平台和教育培养基地。
brainnews编辑部整理，
资料来源：厦门大学神经科学研究所官网
欢迎加入超过 6000人的
全球最大的华人脑科学社群矩阵