陆林院士最新综述：多种精神疾病的潜在治疗靶点——食欲素受体

2019年11月28日，北京大学第六医院陆林院士团队在Neuroscience Bulletin上发表了题为“Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders”的综述文章，文章讨论了食欲素在睡眠障碍、焦虑症和药物成瘾等几种精神疾病病理生理中的潜在作用，并总结了有关食欲素受体拮抗剂在治疗这些疾病方面的最新研究进展。

食欲素和降钙素分别由Sakurai和de Lecea在1998年同时发现，之后被证明是相同的神经肽。食欲素有两种类型：食欲素A（hypocretin-1）和食欲素B（hypocretin-2）。两者都是由相同的前体肽，即前原毒素产生的。食欲素肽是G蛋白偶联的orexin 1型受体（OX1Rs）和OX2Rs的配体。食欲素A可同时激活OX1R和OX2R，而食欲素-B则优先激活OX2R。

OX1R和OX2R在大脑中的分布显示出部分重叠和不同的表达模式。OX1Rs在蓝斑核区（LC）和扣带回皮层中选择性表达，而OX2Rs则在结核性乳头状核（TMN）、下丘脑室旁核（PVN）和伏隔核（NAc）中选择性表达。两种受体均在下丘脑外侧区（LH），内侧前额叶皮层（mPFC），海马（Hip），杏仁核的中央核（CeA），纹状体床核（BNST），中缝背核（DR），中脑腹侧被盖区(VTA)，背外侧被盖区(LDT)和孤束核（NTS）表达；OX1Rs特异性地表达在蓝斑（LC）和扣带回皮层；OX2Rs则特异性地表达在结核性乳头状核（TMN），下丘脑室旁核（PVN）和伏隔核（NAc）。这些大脑区域是外侧下丘脑（LH）中食欲素神经元的主要效应器部位，与进食、睡眠和行为有关。考虑到食欲素在多种生理过程中的关键作用以及食欲素受体在整个大脑中的广泛分布，靶向食欲素受体的化合物可能对多种疾病的治疗有益。

为此，该综述讨论了有关食欲素参与精神病的病理生理学，包括睡眠障碍、抑郁症、焦虑和药物成瘾的最新进展。基于临床前和临床证据，本文介绍了食欲素受体拮抗剂的作用，包括选择性OX1R拮抗剂（SORA1s），选择性OX2R拮抗剂（SORA2s）和双重OX1 / 2R拮抗剂（DORAs）。 SORA2和DORA在治疗睡眠障碍方面具有更明显的功效，而SORA1可能会用于治疗焦虑症和药物成瘾。最后，本文还讨论了将食欲素受体拮抗剂应用于临床干预的潜在挑战和机遇。

食欲素受体分布和食欲素受体拮抗剂在精神疾病治疗中的潜在应用

总之，这些研究表明食欲素受体拮抗作用有望是治疗失眠和其他精神疾病的的有效治疗途径。

参考文献：

1. Han Y, Yuan K, Zheng Y and Lu L: Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull 2019.

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http://www.neurosci.cn/

https://link.springer.com/journal/12264/34/6/page/1

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