Nat Neurosci：小胶质细胞在大脑中移动，可阻止神经元的过度活跃

作为大脑免疫系统的重要组成部分，称为小胶质细胞的免疫细胞不断地从它们的细胞体（cell body）上伸展和缩回“分支”，以观察周围环境。想象一下章鱼，不移动身体，却把触角伸向各个方向。这就是小胶质细胞的运作方式。在一个小时的时间里，每个细胞都将覆盖其周围的整个三维空间。然后，一切又会重新开始。

这种连续而快速的监视是大脑中小胶质细胞独有的特征。它无时无刻不在你的大脑中发生，不论有没有疾病存在，也不论你是醒着还是睡着。小胶质细胞还可以迅速将其分支引导向大脑中的损伤部位。长期以来的理论认为，小胶质细胞进行这种监视，是为了感知传染性病原体的入侵或感知创伤。

美国格拉斯通研究所高级研究员Katerina Akassoglou博士说，“这对我来说从来没有意义。为什么一个细胞要为一些可能永远不会发生的事情花费这么多能量？我一直认为，小胶质细胞一直在移动一定有另一个原因，这很可能与大脑的正常功能有关。”事实证明，Akassoglou是对的。

图片来自Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-00756-7

在一项新的研究中，Akassoglou及其团队发现小胶质细胞的监视有助于阻止大脑中的癫痫活动，或者说过度兴奋性（hyperexcitability）。鉴于过度兴奋性是包括阿尔茨海默病、癫痫和自闭症在内的许多神经系统疾病的一种共同的特征，这些发现可能为这些疾病开辟新的治疗途径。相关研究结果于2020年12月14日在线发表在Nature Neuroscience期刊上，论文标题为“Microglial Gi-dependent dynamics regulate brain network hyperexcitability”。

Akassoglou从她的科学生涯开始就对大脑的先天免疫系统感兴趣。她第一次在显微镜下观察到小胶质细胞监测是在2003年她做博士后的时候，在邻近的实验室发现了这一现象。她马上意识到，要了解这些细胞，她必须找到一种方法来“冻结”它们的运动。

Akassoglou说，“这说起来容易做起来难---花了10多年时间才弄清楚如何阻止它们移动。有一些方法可以杀死这些细胞，但随后它们消失了，你无法研究它们的运动。要找到一种既能让它们活着，又能阻止它们调查大脑的方法，这是非常具有挑战性的。”

她和她的团队构建出第一种小鼠模型，在这种模型中，可以阻断小胶质细胞监视大脑的过程。这些细胞仍然活着，但它们不能再伸展和缩回它们的分支。接下来，这个研究项目的目标只是观察会发生什么。

Akassoglou说，“这纯粹是由好奇心驱动的。我们只是想知道，为什么这些细胞一直在移动，如果它们停止，大脑会发生什么？”

起初，似乎什么都没有发生，“被冻结”的小胶质细胞显得很正常。直到有一天，论文共同第一作者、Akassoglou 实验室前博士后学者Victoria Rafalski博士意外地观察到一只小鼠的大脑出现了过度兴奋性。

Rafalski博士说，“这时我们才意识到，在小胶质细胞不能正常工作的情况下，小鼠出现了自发的癫痫发作。这是我们第一次表明，这些细胞的监视可能会抑制癫痫活动。这也给了我们一个提示，为什么它们需要不断移动---抑制癫痫发作可能是大脑中持续不断的需要。”

为了进一步调查，Akassoglou团队依靠显微镜和图像分析的最新技术进步。他们将这些方法结合起来，开发出自己的方法来观察活体大脑中小胶质细胞和活跃神经元之间的相互作用，就像小鼠在轮子上奔跑，同时挠它们的胡须一样。

他们发现，小胶质细胞并不是随意伸展自己的分支。相反，小胶质细胞主要是一个接一个地向活跃的神经元伸展，而对非活跃的神经元关注较少。重要的是，他们注意到，当小胶质细胞接触到一个活跃的神经元时，该神经元的活动不会进一步增加。

论文共同第一作者、Akassoglou实验室前研究员Mario Merlini解释说，“小胶质细胞似乎能感知到哪个神经元即将变得过于活跃，并通过与它接触来控制它，从而阻止该神经元的活动升级。相反，在我们的小鼠模型中，小胶质细胞的运动被冻结，我们发现附近神经元的活动不断增加，有点像一种恒温器坏了的加热器。这改变了我们对大脑中神经元活动如何调节的思考。小胶质细胞不是一个开关，而是大脑的恒温器，控制神经元的过度活动。”

这些发现有助于Akassoglou团队发现小胶质细胞监测的生理作用；小胶质细胞在通过阻止神经元过度活跃或过度兴奋将它们的活动维持在正常范围内的过程中起着至关重要的作用。

论文共同作者、格拉斯通研究所副研究员Jorge Palop博士说，“在癫痫患者和患上其他更可能发生癫痫的疾病（比如阿尔茨海默病和自闭症）的患者中，可以观察到神经网络的过度兴奋性。过度活跃的大脑会导致大量神经元同时激活（或变得活跃），这一过程被称为超同步（hypersynchrony），可能导致自发性癫痫发作。我们的研究可能为干预高兴奋性疾病提供一种新的方法。”

Akassoglou说，“在许多脑部疾病中，小胶质细胞调查大脑的能力受到损害。我们如今有了一种模型来研究受损的小胶质细胞对在包括阿尔茨海默病、多发性硬化症在内的疾病中的大脑炎症和认知能力以及病毒SARS-CoV-2感染大脑的影响。”

了解小胶质细胞不断运动以阻止大脑变得过度兴奋可能会有治疗意义。事实上，通过使用药物激活剂迫使小胶质细胞伸展其分支，大脑中的过度活跃可能被逆转。在这项研究中，这种方法恢复了小胶质细胞的伸展和缩回过程，并使神经元活动恢复到正常水平。Akassoglou和她的团队如今正在扩展这项研究，以在疾病模型中测试任何可能的有益效果。

Akassoglou说，“通过解开小胶质细胞不断运动的谜团，我们如今有了治疗毁灭性脑疾病的新线索。”

参考资料：

1.Mario Merlini et al. Microglial Gi-dependent dynamics regulate brain network hyperexcitability. Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-00756-7.

2.An unexpected role for the brain's immune cells

来源：生物谷旗下 转化医学，获授权转载

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