Nat Neurosci：“迷你大脑”可体外生长，与人类大脑发育极为相似

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Yun

导言：加州大学洛杉矶分校和斯坦福大学研究人员发现人类干细胞衍生的三维“微型大脑”类器官以与人类大脑发育极为相似的方式成熟。

在实验室中培养微型大脑的想法并不新鲜，研究人员已经这样做了将近十年。但大多数研究都使用这些小脑或“类器官”来研究大规模结构。先前有报道实验室中制造的脑组织第一次表现出了自发的脑电波活动，并且看起来与人类大脑的活动模式具有惊人相似性。更准确地说类似于早产儿的脑神经活动。但是体外类器官体外发育的能力受阻，限制了其实用性。
类器官（Organoids）是一种在体外环境下培育而成的具备三维结构的微器官，拥有类似真实器官的复杂结构，并能部分模拟来源组织或器官的生理功能。借助类器官，研究人员可深入观察人体组织的变化，更好地理解发育过程，并可用于再生医学以及药物的疗效筛选。因此，类器官研究具有广阔的发展前景。
最近，加州大学洛杉矶分校和斯坦福大学研究人员在《Nature Neuroscience》期刊上发表了题为“Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions”的论文。研究发现，人类干细胞衍生的三维“微型大脑”类器官以与人类大脑发育极为相似的方式成熟。

加州大学洛杉矶分校资深作者Daniel Geschwind博士和斯坦福大学Sergiu Pasca博士对在实验室培养皿中生长长达20个月的类器官进行了广泛的遗传分析。他们发现，这些三维结构器官遵循一个内部时钟，该时钟引导它们的成熟与人类发展的时间轴同步。

人脑类器官是使用诱导性多能干细胞（也称为iPS细胞）创建的，该干细胞源自皮肤或血细胞，这些细胞或血细胞被重新编程回胚胎干细胞样状态，从而使科学家能够创建任何细胞类型。

然后，研究人员将这些iPS细胞暴露于一种特殊的化学混合物中，这些化学混合物会使它们变成大脑某个区域的细胞。在适当的时间和条件下，细胞会自我组织以创建3D结构，从而忠实地复制人脑发育的多个方面。

类器官让研究人员更深入地了解了复杂器官（包括大脑）如何发育并对疾病做出反应。几年来，研究人员一直在培养人脑类器官来研究人的神经系统疾病和神经发育疾病，例如癫痫、自闭症、精神分裂症。

人们普遍认为组成这些类器官的细胞仍停留在与胎儿发育中所见细胞相似的发育状态，从而阻碍了这些模型的实用性。研究表明，细胞可生长至成熟状态，从而使科学家能够更好地研究精神分裂症或痴呆症等成人疾病。

Geschwind补充道：“这项工作是一个重要的里程碑，它反映出了人类大脑发育哪些方面以最高的保真度建模，哪些特定的基因在体外表现良好，何时最好地对其建模。同样重要的是，我们提供了基于无偏态基因组分析的框架评估体外模型模拟体内发育和功能的能力。”

研究人员还提供了一种名为GECO的工具，该工具可使研究人员浏览其感兴趣的基因，以测量体外和体内大脑之间的保真度。

“我们的研究表明，这些3D脑类器官遵循一个内部时钟，该时钟在实验室环境中的发展与人体内发展同步”，第一作者Aaron Gordon博士说，“这是一个了不起的发现，我们证明了它们在培养后大约280天达到产后成熟，然后开始对婴儿大脑的各个方面进行建模，包括已知的神经递质信号传导生理变化。”

作为一项重大的技术突破，类器官目前已被公认为生物研究的重要工具，并具有重要的临床应用价值。相对于细胞系而言，类器官构建了一个具备三维结构的器官样组织，尽管并不完全（模拟人类器官）。相较于动物模型，类器官的优势体现在其实现了应用人源性组织进行实验研究。

参考资料：【1】https://medicalxpress.com/news/2021-02-mini-brain-organoids-grown-lab.html【2】https://www.nature.com/articles/s41593-021-00802-y