Neuron：大脑如何编码时间知觉？
大脑如何编码时间？解析时间知觉的机制仍然是神经科学的一大挑战。
已有多项研究报道了参与时间知觉的脑区，包括前额叶皮质、前运动皮质、顶叶皮质、小脑和纹状体。其中，最近多项研究结果显示纹状体在时间编码中表现了高度的可靠性。但是过往研究所采用的任务模式大多无法完全区分记录的神经元活动参与时间编码还是行为活动编码，例如大鼠在预测获得奖赏的空白时间间隔时做出按压操纵杆或舔水嘴操作（Mello et al., 2015，Zhou et al., 2020）。
意大利国际高级研究学院（SISSA）触觉感知和学习实验室的Mathew E. Diamond的团队在Neuron上发表研究论文：Time coding in rat dorsolateral striatum。该研究采用延迟比较任务模式，揭示了背外侧纹状体参与客观时间的编码且其编码与主观感知的时间无关。
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本研究采用了时长-延迟比较任务（duration-delayed comparison task）：对大鼠一侧的胡须先后施加不同时长和强度的震动刺激，训练大鼠对两刺激时长做出比较和判定（刺激结束后，大鼠听到go cue，根据比较结果选择舔左边或右边的水嘴获得奖赏），从而将刺激过程和行为活动过程分离。
在任务全过程中，研究人员对直接接收vibrissal躯体感觉皮层信息输入的背外侧纹状体（DLS）进行细胞外电生理记录，探究DLS是否参与对客观时间的编码和大鼠所感知的主观时间的编码。
首先，研究人员记录了时长比较任务中大鼠的判断准确率。与过往报道相一致，该实验结果复现了强度对时间知觉的偏倚作用：当刺激2的强度更大时，大鼠倾向于判断刺激2的时长更长。
图1.实验设计和行为学结果
A．任务实验设计。B. 在不同时长和不同强度刺激下大鼠报告时长T2 > T1的平均概率。C. 在不同归一化时长差异（NTD）和归一化强度差异（NID）下报告T2 > T1的概率均值。
接着，研究人员分析了DLS中所记录的ramping neurons（放电频率单调递增或递减）在任务时程中的放电频率特征。Ramping neurons在刺激1 onset、offset、刺激2 onset、offset或go cue的不同时间点呈现ramp up或ramp down，其放电频率的模式固定且不受刺激时长变化的影响。
重要的是，在所有试验中，各ramping neurons的放电频率达峰时间顺序在任务时程中保持一致。因此，实验结果揭示了ramping neurons的放电频率在任务时程中呈现固定模式的动态变化。
图2.DLS神经元群体特征
A．在4个不同时间点的ramping neurons的栅格图和放电频率特征。放电频率特征不受刺激时长（方框标识）的影响。B. 在不同时间点的ramping up和down神经元的百分比。C. 左列：将一半试验中的ramping neurons根据放电频率达峰时间顺序按任务时序排列；右列：将另一半试验中的ramping neurons根据左列的顺序排列。
那么，从所记录的DLS神经元电活动中，能否精确解码时间？研究人员采用贝叶斯解码器（Sanger, 1996），计算神经元群体在不同时间点的放电的概率密度函数。
实验结果显示，在所有时间点的最大后验概率估计值（解码时间）与任务时程高度吻合，说明DLS神经元电活动精确编码了时间。
进一步，通过分析ramping和non-ramping neurons，研究人员发现ramping比non-ramping neurons在编码时间上更精确可靠。并且，通过引入梯度增加的spike time uncertainty（将梯度时间内的神经元放电活动向前或向后移位），研究人员发现ramping neurons对时间的编码精确性从20ms的spike time uncertainty开始显著降低，而non-ramping neurons则从35ms开始显著降低。
该结果说明ramping neurons通过锋电位序列（spike trains）与时间的高度锁合实现时间的精确编码。
图3.从DLS神经元活动中解码时间
A．不同刺激时长下DLS神经元的解码时间。B. 比较ramping和non-ramping neurons神经元的解码时间及其标准差。C. 不同spike time uncertainty对ramping和non-ramping neurons神经元的解码时间的标准差的影响
上述实验结果显示了DLS神经元编码客观时间（任务时序），但DLS是否也编码大鼠主观感知的时间？
研究人员认为，如果DLS能编码主观时间知觉，以下三个标准应被满足：
1. 相比于对延迟的编码，DLS对刺激时长的编码应该表现出特殊性；
2. 由于时间知觉被刺激强度所偏倚，DLS对时间的编码也应该表现出被强度偏倚的特征；
3. 在大鼠对强度比较的判断正确和错误的试验中，DLS对时间的编码应该对应地有显著差异。
实验结果显示以上三个标准均未被满足：
1. DLS对刺激时长、刺激前延迟、刺激间延迟和刺激后延迟的编码精确性没有显著差异；
2. 所有DLS的解码时间和ramping neurons的解码时间均不受强度偏倚；
3. DLS的编码精确性在判断正确和错误的试验中无显著差异。
因此，实验结果表明DLS并不编码主观感知的时间。
图4.DLS的时间编码不受主观时长认知的影响
A．刺激前、刺激间和刺激后延迟的解码时间。B. 不同刺激强度下的解码时间。C. 不同刺激强度下ramping neurons的解码时间。D. 在正确和错误判断试验中的解码时间。
基于以上实验结果，研究人员提出假设：DLS对时间的编码是固有活动，与持续感知无关。为了验证这一假设，研究人员进一步采用强度-延迟比较任务（intensity-delayed comparison task）：训练大鼠对先后刺激强度做出比较和判定，发现大鼠对强度的知觉受到刺激时长的偏倚。
最重要的，与时长比较任务类似，DLS在强度比较任务中也高度可靠地编码时间，且时间编码精确性不受强度变化的影响，尽管其编码精确性显著低于时长比较任务。因此，实验结果表明时间信息是DLS活动所固有的，与主观感知的时间无关。
图5.DLS在强度比较任务中编码时间
A．强度比较任务和时长比较任务中ramping neurons在不同时间点的百分比。B. 左列：将一半试验中的ramping neurons根据放电频率达峰时间顺序按任务时序排列；右列：将另一半试验中的ramping neurons根据左列的顺序排列。C. DLS神经元的解码时间。D. 在不同刺激强度下DLS神经元的解码时间。
综上，该研究采用了震动刺激时长-延迟比较任务，揭示了DLS通过ramping neurons的序列放电活动的时间动态变化，实现客观时间编码，但并不编码主观感知的刺激时长。解析编码震动刺激时长的主观时间知觉的脑区和机制将是下一个值得探究的课题。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896627321006176
参考文献
1. Mello, G.B.M., Soares, S., and Paton, J.J. (2015). A scalable population code for time in the striatum. Curr. Biol. 25, 1113–1122.
2. Zhou, S., Masmanidis, S.C., and Buonomano, D.V. (2020). Neural Sequences as an Optimal Dynamical Regime for the Readout of Time. Neuron 108, 651–658.e5.
3. Sanger, T.D. (1996). Probability density estimation for the interpretation of neu- ral population codes. J. Neurophysiol. 76, 2790–2793.
编译作者：Hong Chaoli(brainnews创作团队)
校审：Simon（brainnews编辑部）