Mol Psychia：张力团队在运动改善情感认知障碍领域取得连续突破
药物成瘾是公共卫生的重大难题。近年来，物理手段（非侵入脑刺激、运动训练）成为戒毒康复的重要策略，取得了较好的进展。运动戒毒是近年来我国司法戒毒的有效手段，已形成规模化实践应用。然而，运动戒毒的神经机制尚未被完全揭示，在某种程度上限制了运动疗法的拓展应用。
暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院苏国辉院士团队及张力课题组近十年来聚焦“运动与脑健康”这一主题，构建针对不同情感、认知障碍的运动干预范式，鉴定以脂联素（Adiponectin）为代表的“外周-中枢”运动因子，发现慢性有氧运动介导神经可塑性改善的关键分子通路，形成了较为完整的运动改善神经功能的理论体系和研究基础。
2021年10月22日，该研究团队在Molecular Psychiatry期刊上发表了文章 Physical exercise rescues cocaine-evoked synaptic deficits in motor cortex ，利用可卡因慢性暴露的小鼠模型，进一步阐明了运动戒毒的皮层突触重塑机制。
本研究通过活体双光子成像技术发现，持续的可卡因暴露引起小鼠初级运动皮层（M1）的L5层锥体神经元顶树突棘新生率显著下降，伴随兴奋性突触传递的增强，以及突触前生长激素抑制素阳性中间神经元（SST-IN）的过度活动，最终导致局部兴奋-抑制稳态（E/I balance）的失衡。这些改变参与到动物认知行为损害过程中（如运动学习能力的下降）。在药物戒断后，研究团队通过连续7天给予小鼠每天1小时的平板跑步机训练，发现可以有效恢复正常的树突棘发生（图1），重塑突触传递以及兴奋抑制平衡（图2），并显著提升动物的运动学习能力。
图1 运动促进成瘾药物戒断期皮层突触重塑
为进一步解析运动引起皮层突触功能重塑的神经机制，研究者探索了皮层中不同分子信号通路的变化，发现运动可以激活皮层内雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。通过药理学干预、DOX-ON介导的基因表达敲减手段抑制mTOR通路，或阻断新生蛋白合成（de novo protein synthesis）等手段，均可以削弱运动引起的皮层突触功能重塑。这些证据提示，运动通过激活皮层神经元内mTOR通路，调控突触活动，增加新生树突棘，并提升学习能力（图3）。
该研究揭示了运动康复戒毒的突触重塑机制，为运动脑科学、成瘾医学、物理康复等领域发展提供更多理论证据。对皮层功能与神经活动的精准测量，可作为运动康复疗效的新型客观评价指标；通过非侵入脑刺激等神经调控技术对皮层功能进行辅助调控，有望优化运动康复疗效，实现协同干预。
该项目由张力课题组主导完成，研究过程得到了暨南大学苏国辉院士和上海市精神卫生中心袁逖飞教授的协作支持。暨南大学硕士毕业生程童为第一作者，黄晓丹，胡雪菲、王斯祺、陈凯、韦计安、晏兰等亦参与了课题工作。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01336-2
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暨南大学张力课题组聚焦皮层突触可塑性的调控机制和干预策略，特别关注有氧运动对情感认知障碍的改善作用。近年来在该领域取得了一系列高水平成果，包括：（1）发现mTOR是运动改善突触可塑性的关键分子通路（Sci Adv 2019）；（2）解析了运动激活蛋白磷酸酶PP2A缓解压力应激导致认知障碍的机理（Neurosci Bull 2021）；（3）探讨了肝性脑病模型中外周炎症导致皮层突触障碍和学习缺陷的机制（Brain Behav Immun 2019）。本文是张力课题组在运动和戒毒康复领域取得的又一重要成果。课题组长期招聘博士后、科研助理等。简历投递： zhangli@jnu.edu.cn
一、体育锻炼改善学习记忆的关键分子机制
2019年7月3日，课题组于Science Advances期刊在线发表题为“Exercise training improves motor skill learning via selective activation of mTOR”的研究论文。
该研究报道了小鼠皮层中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在慢性跑步机训练后的激活，并介导下游树突棘发生、突触传递和神经元活动性的改善以及轴突髓鞘化水平的提升，从而增强小鼠对复杂运动技能的习得[1]。上述结果进一步丰富了体育锻炼改善学习记忆的机制，并为临床应用运动干预认知障碍提供了重要依据。
近年研究认为，体育锻炼可以通过促进神经营养因子释放，增加成体神经元发生，从而改善抑郁症状及认知功能。课题组前期工作首次利用双光子在体成像技术，明确了慢性跑步机训练可通过脑源性神经营养因子（BDNF）缓解慢性束缚所导致的小鼠桶状皮层顶树突棘丢失，进而改善触觉相关工作记忆缺陷[2]。然而对于运动干预中BDNF下游分子机制目前还没有直接的体内研究证据。
在本项研究中，课题组陈凯博士等人首先发现慢性跑步机训练激活皮层内mTOR核心蛋白，进一步的脑片电生理记录和双光子在体钙成像实验均发现运动后皮层神经元兴奋性显著增强；而药理学抑制实验证实了上述兴奋效应和mTOR激活有关。
同时，课题组还首次发现了运动可增强健康成体小鼠脑内少突胶质细胞的发生和分化，并提高轴突髓鞘化水平。最后，运动可以通过mTOR通路增加小鼠运动皮层内V层锥体神经元（L5PRN）顶树突棘新生和存活，进而改善复杂运动技能的学习。
本项工作较为系统的阐释了运动通过激活mTOR通路增强突触结构及功能可塑性，改善神经网络传导，提高学习记忆的机制（如图所示）。上述结果明确了mTOR通路相关的细胞代谢活动和神经可塑性的密切关系，及其在运动干预中发挥的关键作用，为在大样本人群中应用运动干预疗法提供了有价值的参考。
原文链接：
https://advances.sciencemag.org/content/5/7/eaaw1888
二、皮层抑制性环路异常和运动学习障碍
在Science Advances文章发表的同一天，课题组还于Cell子刊iScience在线发表题为“Activation of cortical somatostatin interneurons rescues synapse loss and motor deficits after acute MPTP infusion”的研究论文[3]。
论文工作通过单次甲基苯四氢吡啶（MPTP）给药，诱导小鼠产生急性运动学习障碍并伴随皮层突触丢失，随后通过化学遗传兴奋生长激素抑制素阳性中间神经元（SST-IN），成功逆转了上述结构和功能缺陷。
在哺乳动物皮层区域广泛分布着兴奋性投射的锥体神经元和多种亚型的抑制性中间神经元，由这两类神经元调控的局部兴奋-抑制环路对正常的神经网络传导和功能具有重要意义。
近年来的研究提示了中间神经元的关键作用，如SST-IN调控锥体神经元发放并影响运动学习功能[4]。然而在病理条件下皮层兴奋-抑制环路的改变及其和高级认知功能的关系，目前还较少涉及。
重复注射MPTP可诱导多巴胺能神经元的丢失，从而成为一种较广泛应用的帕金森病（PD）模型。在本项研究中，课题组陈凯博士对小鼠进行单次MPTP给药，发现动物在短时间内出现明显的运动学习缺陷，并伴随运动皮层L5PRN顶树突棘过度修剪，以及树突和树突棘局部钙信号的超发放。进一步的在体钙信号记录发现MPTP给药抑制了皮层SST-IN的兴奋性。基于这一观察，后续实验对给药后SST-IN进行了化学遗传激活，发现上述树突棘丢失、钙超载和运动学习缺陷均得到了有效的缓解。
本项研究建立了急性MPTP给药诱导的皮层结构功能异常和伴随的运动学习障碍，同时显示了在此类病理模型中SST-IN对锥体神经元的去抑制化效应。更为重要的是，对SST-IN的重兴奋可以显著改善结构及功能缺陷。结合影像学研究报道的PD病人早期运动皮层的过度兴奋[5]，对局部抑制性环路的靶向调控因此可能成为缓解疾病症状的有效策略。
三、早期肝性脑病中认知障碍的神经机制
2019年8月19日，课题组在Brain Behavior and Immunity期刊（IF=6.2）在线发表题为“Corticosterone-mediated microglia activation affects dendritic spine plasticity and motor learning functions in minimal hepatic encephalopathy”[6]的研究论文。
论文工作在早期轻微型肝性脑病（MHE）模式小鼠的运动皮层展开系统研究，揭示了肝脏异常对皮层可塑性和学习记忆的损伤，同时发现了糖皮质激素介导的小胶质细胞激活在这一过程中的可能作用。
在本项研究中，课题组孙小明博士等通过连续注射硫代乙酰胺（TAA）制备亚急性小鼠MHE模型，并发现其在运动皮层出现突触蛋白的丢失；而双光子结构成像发现MHE小鼠皮层存在树突棘过度修剪，伴随运动学习障碍。
而基于MHE小鼠外周和中枢显著升高的糖皮质激素水平，通过药理学拮抗糖皮质激素受体或是抑制其合成，均可有效改善认知功能。进一步对脑内小胶质细胞研究发现，MHE小鼠存在小胶质细胞的过度激活，并可能是突触丢失的潜在原因。
本项研究提供了肝性脑病中突触丢失和学习记忆障碍的在体实验证据，同时也揭示了小胶质细胞激活及相关的神经炎症在这一病理过程中的作用。研究结果为外周-中枢的神经病理机制提供了新思路。同时文章中提出的拮抗糖皮质激素通路的干预途径，对临床治疗具有一定的参考意义。
四、运动改善认知的蛋白磷酸化机制
2021年8月26日，暨南大学张力课题组联合广州医科大学附属第五医院康复科欧海宁团队，在Neuroscience Bulletin 期刊在线发表题为 Treadmill Exercise Relieves Chronic Restraint Stress-induced Cognitive Impairments in Mice Via Activating Protein Phosphatase 2A 的文章。
本文通过构建慢性束缚压力应激小鼠模型并给予长期跑步机干预，发现了蛋白磷酸酶2A（PP2A）在运动后活性增强，并缓解海马体tau蛋白的过度磷酸化，从而改善认知障碍的机制。
上述研究直接指出了蛋白磷酸酶和下游介导的tau磷酸化在运动改善认知中可能发挥的关键作用。这一结果对于不同的精神疾病和神经退行性病变的功能康复都具有提示意义。
特别是近年来tau磷酸化作为阿尔兹海默症（AD）的核心病理机制之一，受到广泛关注。如近期华中科大王建枝团队发现小分子药物激活PP2A可以有效缓解tau过度磷酸化。因此，本项研究也为运动在AD和脑衰老相关认知障碍的干预应用提供了更多证据。
示意图由课题组提供
本文实验工作主要由广医五院康复科和暨南大学张力课题组联合培养的硕士研究生张文静完成。暨南大学博士研究生张博锐、晏兰等对本文亦有贡献。
暨南大学张力课题组聚焦运动干预改善情感和认知障碍的机制及转化研究，代表作发表在Science Advances, Brain Behavioral and Immunity，iScience, Neuropsychopharmacology 等权威期刊上。本项研究也是课题组在运动与神经康复领域取得的一项重要进展。
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12264-021-00766-w