Nature Reviews Neurosci：痒的奥秘
痒是无处不在的最原始的感觉之一。在过去的15年里，公众对瘙痒的分子和神经机制的理解经历了一个重大的转变，并且这一显著的进展一直持续至今。
基于这一目的，美国华盛顿大学圣路易斯医学院陈宙峰教授课题组在Nature reviews neuroscience杂志上发表了题为“A neuropeptide code for itch”的综述，阐述说明瘙痒是通过瘙痒特异性神经肽的活动来区别于疼痛，这些神经肽将瘙痒信息传递给脊髓。
根据该模型，经典神经递质以环境、空间和时间依赖性的方式传递、抑制和调节瘙痒信息，但不编码瘙痒特异性。胃泌素释放肽(GRP)被认为是一种关键的瘙痒特异性神经肽表达GRP受体(GRPR)的脊髓神经元是将周围瘙痒信息传递到大脑的关键部分。
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痛抑制瘙痒，相应的阿片类药物抑制疼痛但诱发瘙痒。此外，许多感觉疼痛的感觉神经元也能传递瘙痒。因此，在历史上，瘙痒的研究重点一直是它与疼痛的关系。
不同类型的瘙痒可以按不同的方式进行分类。根据是否涉及组胺释放，瘙痒可大致分为组胺能瘙痒(如急性过敏性瘙痒)和非组胺能瘙痒，这两种瘙痒都是由多种瘙痒相关受体介导的；瘙痒还可以由各种外部物理刺激和非物理刺激引起，可分为化学瘙痒和机械瘙痒。
瘙痒的编码理论躯体感觉信息包括瘙痒、疼痛、温度感觉和触摸，从皮肤传递到各种类型的初级感觉神经元，细胞体位于背根神经节(DRG)和三叉神经节。这些感觉神经元投射到二级中间神经元或直接与脊髓背角的投射神经元形成突触(图1)。
脊髓背角分为几个形态学上可区分的椎板。椎板I和II接受缓慢传导的无髓鞘C纤维和较快传导的有髓鞘Aδ纤维的直接输入，它们共同编码疼痛、瘙痒、愉悦、触摸和温度，而椎板III和IV主要由Aβ低阈值机械感受器(LTMRs)支配，传递触觉和本体感受信息(图1a)。
图1 背角结构和瘙痒编码理论
自发性瘙痒可以是生理上的(许多动物为了清洁皮毛或保持体温而自发搔痒)、心理上的(例如，由压力或焦虑引发的)或病理上的(如神经性或全身性瘙痒)。
此外，根据瘙痒的持续时间，瘙痒可分为急性瘙痒和慢性瘙痒；另一个与之竞争的理论是选择性(或群体编码)理论，该理论认为大多数痛觉受器对致痒性刺激不敏感；还有强度编码理论假设瘙痒和疼痛通过相同的纤维传播，但通过它们诱导的不同放电强度来区分。
这些编码理论主要关注初级感觉神经元对瘙痒和疼痛的编码。但是作者想阐明的是瘙痒和疼痛信息如何明确地传递到脊髓，对于我们理解瘙痒编码更重要。
化学瘙痒(急性瘙痒的常见原因)是炎症和免疫反应的级联反应，涉及皮肤、免疫细胞和神经细胞中的受体。在过去的十年里，我们对化学瘙痒编码的一个重大突破是鉴定了几种瘙痒特异性神经肽和受体以及GRP-GRPR神经通路。
这是一种G蛋白偶联受体(GPCR)。作为小鼠脊髓中第一个瘙痒特异性受体，GRPR神经元约占I层和II层兴奋性中间神经元的20%，并接受来自C纤维、Aδ纤维、Aβ LTMRs和其他脊髓瘙痒神经元的输入。它们通过投射神经元将瘙痒信息传递到臂旁核。神经毒素炸弹素saporin (BB-sap)与GRPR神经元结合并被其内化。
越来越多的研究结果表明，GRPR神经元满足定义瘙痒特异性神经元的三个关键标准：它们传递瘙痒信息，但不传递疼痛信息(通过功能丧失方法证明)，它们的激活唤起与瘙痒相关但不与疼痛相关的行为，它们被疼痛和冷却抑制。
综上所述，神经肽编码模型提出，在体感系统中，瘙痒的特异性是通过选择性释放缓慢作用的瘙痒神经肽来编码的，而不是通过瘙痒刺激特异性受体或特定的感觉神经元子集的激活编码。
瘙痒刺激主要激活瘙痒感受器，但也略微激活皮肤中的痛觉感受器；然而，痛觉感受器的中央末端无法释放疼痛神经递质，因此脊柱疼痛回路保持静止(图2)。
机械性和传染性瘙痒是一种特殊的感觉(只在特殊情况下发生)，具有某些可能为人类所独有的特征。例如，只有少数面部区域对机械性瘙痒敏感，而某些人群则容易发生传染性瘙痒。
传染性瘙痒是一种自动的运动模仿，是一种存在于大多数脊椎动物身上的原始而普遍的现象，它使群体性动物能够同步行动以促进生存和社会联系。机械瘙痒、化学瘙痒和传染性瘙痒之间的神经肽编码有许多相似之处（图3）。
总 结
本篇综述最后强调，GRPR已经成为一种极其通用的受体，它与多种GPCRs相互作用，在一些众所周知的生理、药理和病理条件下调节瘙痒传递(图4b)。在GRPR神经元上可能存在数十种不同的GPCRs，这使得它们能够接受与GRPR无关的瘙痒信号的药理干扰。
文章中描述的这些微电路的新兴特性为瘙痒的潜在编码逻辑提供了一个连贯的框架，神经肽和经典神经递质在瘙痒-挠周期的高度时空特异性模式中发挥不同但协调的作用。
展望未来，有必要采取更有针对性的方法来证实这些想法(其中一些仍是推测性的)。例如，主要传入神经如何控制瘙痒神经肽和疼痛神经肽的不同释放是一个谜。GRPR神经元是否由介导组胺能瘙痒与非组胺能瘙痒或机械瘙痒与化学瘙痒的亚型组成也不清楚。
图4 GRPR神经通路和信号通路
美国华盛顿大学圣路易斯医学院瘙痒研究中心主任陈宙峰教授为该综述的通讯作者兼第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41583-021-00526-9#Sec1
参考文献
Chen ZF. A neuropeptide code for itch. Nat Rev Neurosci. 2021 Dec;22(12):758-776. doi: 10.1038/s41583-021-00526-9. Epub 2021 Oct 18. PMID: 34663954.
编译作者：（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）