Nat Metab：饥饿时记忆形成中胶质细胞和神经元之间的代谢耦合模型
大脑的主要能量来源是葡萄糖，神经元和胶质细胞之间的代谢通讯（metabolic communication）对于维持大脑功能至关重要（如记忆）。
这种代谢通讯的主要模型是星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（astrocyte-neuron lactate shuttle，ANLS），其中胶质细胞从血液中摄取葡萄糖并通过糖酵解向神经元提供能量底物；这种乳酸的产生受到神经元活性的刺激。但当葡萄糖稀缺时（如饥饿时），大脑的能量需求是如何满足的呢？
20世纪60年代就已提出在饥饿时大脑可以利用酮体（ketone bodies，KBs）来满足能量需要，但这种能力直到最近才被充分证实。且目前尚未报道神经元直接氧化KBs以维持记忆形成的证据。
在哺乳动物中，肝脏是KBs的主要提供者。但是没有发现在神经元中存在酮体发生（ketogenesis）。不过有体外研究表明星胶有合成KBs的能力，这表明大脑内部可能存在一个局部产生和传递KBs的系统。不过，尚不清楚在体内胶质细胞是否向神经元提供KBs以维持更高阶的大脑功能。
2022年2月17日巴黎文理研究大学（PSL Research University）Thomas Preat实验室在线发表了“Glia fuel neurons with locally synthesized ketone bodies to sustain memory under starvation”，提供了大脑内代谢相互作用的一般模式，以在葡萄糖缺乏时支持记忆。
由于若干种气味和电击匹配对的负性刺激，可以使果蝇形成持久的嗅觉厌恶记忆。这种关联作为记忆痕迹储存在昆虫的磨菇体（mushroom body，MB）中。
作者先前的研究发现在自由进食的果蝇中，嗅觉关联记忆训练后，蛋白合成依赖的长期记忆（long-term memory，LTM）的形成依赖于MB神经元中丙酮酸代谢和胶质细胞中葡萄糖代谢。但在饥饿时，经过多次大规模训练，仍能形成不依赖于蛋白质合成的记忆。由于饥饿的大脑不能依赖葡萄糖，那么本文即研究MB中发挥作用的特定代谢途径。
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在果蝇的MB神经元中，利用RNAi靶向KB氧化的关键酶。食物剥夺16h后，进行厌恶记忆训练以形成24h的记忆。结果发现，在饥饿果蝇MB中下调ACAT1表达后记忆严重受损，而自由进食果蝇中则没有[Fig.1a]。
这表明KBs在食物剥夺期间被神经元用作能量底物以形成巩固的记忆，作者将其命名为酮体关联记忆（K-AM）。由于酮体发生不在神经元中，作者推断Sln（silnoon）可能作为KB的转运蛋白，通过RNAi干扰后证明的确能阻断K-AM的形成[Fig.1b]。
通过在果蝇大脑MB神经元中表达Laconic FRET感受器检测乳酸的流出情况，证明了Sln是将KBs转入MB神经元以维持K-AM所需的转运蛋白[Fig.1c,d].
（图1）
果蝇胶质细胞从脂质储存（lipid stores）中合成KBs，这些内部脂质储存称为LDs。果蝇大脑中两种类型神经胶质含有丰富的LDs。一是表面神经胶质，相当于血脑屏障；二是与神经元直接接触的皮层神经胶质。本文中着力于皮层神经胶质。
LDs中KBs的产生分为三个连续步骤：(1)脂解，从LDs中动员FAs（脂肪酸）；(2)FA进入胶质细胞线粒体；(3)线粒体乙酰辅酶A的产生和酮体发生[Fig.2a]。
通过使用特定的RNAi干扰每个步骤的关键酶，发现均能损害饥饿状态下果蝇的K-AM记忆[Fig.2b-d]。这表明皮层神经胶质在饥饿期间为神经元提供KBs以维持K-AM记忆。
同样地，使用BODIPY 493/503探针检测LDs含量，干扰KBs合成的关键酶后，只在饥饿果蝇中检测到LDs含量的显著上升[Fig.2e-g]。
(图2)
皮层神经胶质生成的KBs通过什么输出呢？作者发现皮层神经胶质中下调Chk能损害饥饿果蝇中K-AM[Fig.3a]。为了进一步论证在饥饿期间Chk作为皮层胶质细胞中KBs的转运蛋白，如[Fig.2e-g]一样检测了下调Chk后果蝇大脑中LDs的含量。
结果发现，饥饿期果蝇中，皮层胶质细胞下调Chk后导致LDs显著增加，这就表明当饥饿期间KBs输出减少时，来自LDs的FAs不能有效动员和积累[Fig.3b]。使用The Laconic FRET感受器也进一步证明Chk是皮层胶质输出KBs所必需的[Fig.3c,d]。
(图3)
皮层神经胶质中酮体代谢通路的激活是否有细胞能量水平的感受器系统的参与呢？AMPK是主要的细胞能量感受器，研究发现下调AMPK亚基AMPKα后会严重损害饥饿果蝇中K-AM[Fig.4a]，表明皮层胶质中AMPK是饥饿时维持K-AM所必需的。
LDs含量检测也表明饥饿期间，需要AMPK活性来调动LDs中的FAs[Fig.4b]。Bmmm和CPT1是参与FA动员和进入线粒体的两种酶，在饥饿期间显著上调[Fig.4c]。同时，这两个基因也是AMPK下游重要的效应因子，于是敲低AMPK后便逆转了Bmmm和CPT1的上调[Fig.4d]。
进一步说明，神经胶质细胞需要AMPK来介导饥饿诱导的Bmmm和CPT1的增加，从而促进KBs的产生。使用The Laconic FRET感受器表明，AMPK还能通过影响Chk对KBs的输出产生影响[Fig.4e]。
(图4)
本研究主要表明，在饥饿期间皮层神经胶质中AMPK的主要功能是调节KB的产生和输出，适应MB神经元以形成K-AM。同时，Bmmm、CPT1和Chk是受AMPK调节的特定靶点[Fig.5]。
(图5)
在哺乳动物中，大脑在生命的两个特定时期依赖KB代谢：出生后发育期间和衰老过程中，当葡萄糖代谢受损时。本研究中提出的基于KB代谢的记忆形成过程中神经胶质和神经元之间的代谢耦合模型，可以为研究衰老过程中葡萄糖代谢受损时发生的情况提供框架。
参考文献
Silva B, Mantha OL, Schor J, Pascual A, Plaçais PY, Pavlowsky A, Preat T. Glia fuel neurons with locally synthesized ketone bodies to sustain memory under starvation. Nat Metab. 2022 Feb 17. doi: 10.1038/s42255-022-00528-6. Epub ahead of print. PMID: 35177854.
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）