Nat Neurosci：肠道微生物群驱动小胶质细胞中衰老相关氧化应激和线粒体损伤机制
作为中枢神经系统（CNS）的固有免疫细胞，小胶质细胞（Microglia）在健康CNS中发挥着重要的免疫、监测和保护作用[1]。
有证据表明，小胶质细胞来源于卵黄囊组织中的红髓系前体细胞，它们迁移、定植、分化，并在大脑中成熟，最终达到稳定状态，维持中枢神经系统环境的免疫平衡。
在发育和成年时期，小胶质细胞与肠道菌群的相互作用已经被报道。随着年龄的增长，小胶质细胞功能下降。但在衰老过程中，小胶质细胞与肠道菌群的关系还不清楚。
图1 肠道菌群与脑疾病
2022年3月3日，德国弗莱堡大学医学院神经病理学研究所Thomas Blank教授在Nature Neuroscience 杂志在线发表了题为“Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N6-carboxymethyllysine”的研究论文[2]。该研究首次描述了肠道微生物群能和大脑相互作用。对在老化的大脑中，肠道微生物群是如何影响小胶质细胞内稳态提供了新的见解。
图2 肠道微生物群驱动小胶质细胞中衰老相关氧化应激和线粒体损伤机制
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肠道微生物群改变了衰老过程中的小胶质细胞转录组谱。为评估小胶质的菌群是否改变小胶质细胞,作者进行RNA-Seq分析，发现两个年龄组的GF和SPF小鼠小胶质细胞的不同基因表达谱。
有趣的是，从GF和SPF小鼠中分离的小胶质细胞的转录组差异在老年时更为显著。此外，来源于GF小鼠的小胶质细胞包含与线粒体功能调节相关的基因，这表明微生物群能调节小胶质细胞的代谢。
老年SPF组的ME1和ME4包括与线粒体代谢和脂质定位相关的基因，而老年GF组的ME2和ME6包括调节免疫应答、组蛋白赖氨酸甲基化和细胞形态发生的基因。
图3 衰老的GF小鼠降低了细胞的氧化应激
衰老的GF小鼠降低了细胞的氧化应激。胶质细胞老化的一个关键特征是氧化应激的增加，这是指细胞内活性氧(ROS)水平升高。研究人员发现了一些与小胶质细胞氧化应激调节的联系，这些调节依赖于微生物群。
值得注意的是，SPF老化组ME1和ME8在线粒体代谢过程、过氧化氢代谢过程和ROS代谢过程中表现出很强的相关性。接下来，研究人员研究ROS的增加是如何影响小胶质细胞功能的。研究人员发现衰老的大脑中ROS的积累与线粒体损伤和线粒体功能障碍有关。
SPF小鼠线粒体活性显示年龄相关的下降和细胞内ATP库的减少，而GF小鼠的小胶质细胞中这两种情况都不那么明显。数据表明，微生物群有助于老年大脑小胶质细胞氧化应激的增加，这与线粒体的直接损伤有关。
随年龄增长大脑中，微生物来源的CML积累。研究人员通过检测存在于血清和脑组织中的代谢物来确定参与小胶质细胞衰老的代谢物。研究人员发现是在老龄小鼠的血清和脑组织中显著上调的代谢物。这些代谢物包括棕榈油酸酯、三甲胺n-氧化物、1-油酰基-2-二十二碳六烯基-甘油磷酰胆碱、CML和水苏碱。来自人类老化的数据库的血清/血浆非靶向代谢组学也展现了小鼠中CML与年龄相关的浓度变化。
通过对SPF和GF小鼠的脑组织进行靶向代谢组学研究，发现功能性肠道菌群(SPF)对老年小鼠脑组织CML和TMAO的增加是必要的。与年轻的GF小鼠相比，老年GF小鼠仅表现出微小的变化。
CML增强年龄相关性小胶质细胞功能障碍。研究人员为了弄清楚CML是否直接靶向小胶质细胞。SPF和GF条件下小鼠皮质小胶质细胞CML免疫荧光染色显示随年龄增长，CML+小胶质细胞百分比增加。
老年SPF小鼠中大约30%的小胶质细胞为CML+，而老年GF小鼠的小胶质细胞显示出更少的CML的积累。此外，验证了小鼠皮层中CML+小胶质细胞的年龄依赖性增加是否也存在于人类皮层中。研究人员获得了年龄在1岁到88岁之间的人脑组织。发现到年龄与人类皮层中CML+小胶质细胞的百分比之间存在正相关。
这些发现表明，与年龄相关的CML积累直接诱导了小胶质细胞代谢功能障碍，包括ROS增加，并可能逐渐破坏脑内稳态和脑功能。
在本研究中，通过比较SPF和GF条件下的年轻和老年小鼠，检测了宿主微生物群对小胶质细胞年龄相关生理的作用。通过将血清和脑组织的非靶向代谢组学分析与免疫组化相结合，发现在小鼠和人类的小胶质细胞中存在年龄依赖性的CML积累。随着年龄的增长，CML水平的增加是由肠道通透性的微生物依赖增加引起的。因此，可以检测到氧化应激和线粒体功能障碍。
参考文献
[1] Davoli-Ferreira M , Thomson C A , Mccoy K D . Microbiota and Microglia Interactions in ASD[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12:676255.
[2] Mossad, O., Batut, B., Yilmaz, B.et al. Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N6-carboxymethyllysine. Nat Neurosci 25, 295–305 (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01027-3
编译作者：Dr. HU（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）