柳叶刀综述：急性心梗的抗栓治疗

近期，柳叶刀杂志发布了一篇急性心肌梗死的专题报告，涵盖急性心梗的各个方面。小咖选取了其中的抗栓治疗部分，和大家分享。

抗血小板药物

阿司匹林

随机试验显示，急性冠脉综合征（ACS）患者使用阿司匹林，相比安慰剂，死亡或心肌梗死率可下降超过50%。指南推荐，心梗发生后，尽快服用负荷剂量的阿司匹林（162-325mg），而长期低剂量（75-100mg）阿司匹林被推荐用于二级预防，因为低剂量阿司匹林在预防缺血性事件上与高剂量的效果一样，而且出血风险下降。

P2Y12抑制剂

氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物，不可逆地拮抗血小板P2Y12 ADP受体。几项试验支持ACS患者不管是否进行了经皮冠状动脉介入治疗（PCI），都可使用氯吡格雷。CURE试验将12562名不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，随机分配到单独阿司匹林组或阿司匹林+氯吡格雷组（负荷剂量300mg，之后75mg/d），联合治疗组的心血管死亡、非致死性心梗和卒中的风险降低20%（9.3% vs 11.4%；RR 0.80，95%CI 0.72-0.90；P<0.001），但大出血发生率增加。

亚组分析PCICURE试验显示，接受PCI的患者在30天和1年时的心脏事件发生率下降了31%。COMMIT/CCS-2和CLARITY-TIMI 28试验也发现了类似的结果，对于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，相比阿司匹林单独治疗，长期治疗中加入75mg氯吡格雷，可显著降低复发性心血管事件发生率和死亡率。接受纤维蛋白溶解治疗的患者，推荐负荷剂量（300mg）的氯吡格雷，如果患者年龄＞75岁，氯吡格雷剂量应该为75mg。接受PCI或单纯药物治疗的患者，可给予600mg剂量的氯吡格雷，能在2-6小时内达到充分的血小板抑制，从而改善结局。 

目前ESC和ACC/AHA指南推荐更有效的P2Y12受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛优于氯吡格雷用于急性心梗患者。普拉格雷是第三代噻吩吡啶类P2Y12抑制剂，关键性试验为TRITON-TIMI 38，将13608名ACS患者随机分配至阿司匹林+普拉格雷（负荷剂量60mg，之后10mg/d）或阿司匹林+氯吡格雷（负荷剂量300mg，之后75mg/d），结果发现，普拉格雷组的复合终点（心血管死亡、非致死性心梗，非致死性卒中）发生率明显降低（9.9% vs 12.1%；HR 0.81，95%CI 0.73-0.90；P<0.001），主要得益于非致死性心梗的发生率下降。此外，普拉格雷也降低目标血管血运重建和支架血栓的发生率。但是缺血性事件的改善也伴随着不利影响，普拉格雷会增加大出血（HR 1.32；95% CI 1.03−1.68；P=0.03）和致命性出血（1.4% vs 0.9%；P=0.01）的发生率。

还应当注意的是，大多数患者是在诊断性血管造影后被随机分配入组。但是，对于单纯药物治疗患者或者冠脉造影前的患者，普拉格雷并不优于氯吡格雷。TRILOGY-ACS试验将7243名进行保守治疗（无PCI）的不稳定型心绞痛或NSTEMI患者随机分配到普拉格雷组或氯吡格雷组，发现两组的缺血性结局没有差异。ACCOAST试验将4033名接受侵入性治疗的不稳定型心绞痛或NSTEMI患者，随机分配到两组：30mg普拉格雷预处理，PCI时再给予30mg的普拉格雷；对照组只在PCI时给予60mg普拉格雷。两组间的缺血性结局无差异，但是普拉格雷预处理组的大出血发生率增加（HR 1.90，95% CI 1.19−3.02；P=0.006）。

替格瑞洛是一种新型的P2Y12抑制剂，比氯吡格雷或普拉格雷作用更快，抑制血小板的效果比氯吡格雷更好。PLATO试验将18642名ACS（STEMI 或NSTEMI或不稳定心绞痛）患者随机分配至替格瑞洛（负荷剂量180mg，之后90mg，一天两次）或氯吡格雷（负荷剂量300-600mg，之后75mg/d），这些患者同时接受阿司匹林和其他标准治疗。30天时，替格瑞洛可降低复合终点（心血管死亡，心肌梗死，卒中）的发生率，12月时主要终点的发生率降低16%（9.8% vs 11.7%；HR 0.84，95% CI 0.77−0.92；P<0.001），非操作相关出血的发生率轻微增加（4.5% vs 3.8%，P=0.03）。

与ACCOAST试验中普拉格雷的结果不同，ATLANTIC研究发现，PCI前替格瑞洛预处理被认为是安全的。与普拉格雷类似的是，替格瑞洛目前尚未在纤维蛋白溶解治疗中进行研究，目前还不推荐在这方面的应用。

口服P2Y12抑制剂的临床应用问题

普拉格雷在有短暂性脑缺血发作或卒中病史的患者中禁用，在体重<60kg或年龄≥75岁的人群中谨慎使用。使用P2Y12抑制剂后，为了降低出血风险，手术（包括CABG）应该推迟多长时间再进行，目前各指南说法不一。ACC/AHA指南推荐普拉格雷治疗后延迟7天再手术，氯吡格雷或替格瑞洛为5天。

ESC指南推荐替格瑞洛治疗后需要3-5天的等待期，这一推荐被2016年的一项研究所支持，研究发现，术前24小时内使用替格瑞洛的患者，围手术期出血风险增加，而延迟3天和延迟5天的出血风险无差异。研究表明，普拉格雷或替格瑞洛碾碎服用，而不是直接服用药片，或许可以让胃肠道更快速吸收，在PCI前能够更快抑制血小板。PCI前可以使用氯吡格雷或替格瑞洛，但指南推荐，冠状动脉解剖情况未知时，不推荐应用普拉格雷。

坎格瑞洛

坎格瑞洛是静脉注射的、可逆的ADP受体拮抗剂，可以在两分钟内快速和有效抑制P2Y12。早期试验中，对于PCI前进行过氯吡格雷充分治疗的患者，坎格瑞洛相比安慰剂的效果，得出的结论不一。近期的CHAMPION PHOENIX试验，将PCI前使用坎格瑞洛和300或600mg负荷剂量的氯吡格雷进行比较，发现在降低死亡和缺血性事件（包括PCI后48小时内的支架血栓）的复合终点发生率上，坎格瑞洛优于氯吡格雷（4.7% vs 5.9%；OR 0.78；95% CI 0.66−0.93；P=0.005），且出血风险没有增加。

坎格瑞洛在临床实践中的地位仍处在探索中，也许对于接受PCI的患者，使用P2Y12抑制剂后未取得充足疗效时，坎格瑞洛起的作用将会最大，但是目前在这方面还没有进行深入研究。

双联抗血小板治疗的持续时间

阿司匹林加一种P2Y12抑制剂（氯吡格雷，普拉格雷或替格瑞洛）的双联抗血小板治疗（DAPT），可以降低缺血性事件（如PCI后支架血栓）的发生风险。指南推荐，ACS发生后，不论是单纯药物治疗还是进行了PCI，不论支架类型（裸金属支架BMS或药物洗脱支架DES），都应进行DAPT至少1年。DAPT治疗一年后的最佳持续时间还不清楚，有些研究显示，延长DAPT治疗，可以减少心梗和死亡率，但是有些研究发现缺血性结局无差异，且增加出血风险。

有两项试验表明，更长时间的DAPT治疗可能降低缺血性事件。在DAPT研究中，9961名ACS或稳定型心绞痛的患者在植入DES后，被随机分配至12或30个月的DAPT治疗。结果发现，30个月的DAPT可降低支架血栓（0.4% vs 1.4%；HR 0.29；P<0.001）、心肌梗死（2.1% vs 4.1%； HR 0.47； P<0.001）和MACCE（死亡、心梗和卒中的复合终点；4.3% vs 5.9%；HR 0.71；P<0.001）的发生风险，但是中度和重度出血风险增加（2.5% vs 1.6%，P=0.001）。心梗患者的缺血事件减少率要高于无心梗患者。DAPT组中，在停止使用噻吩吡啶类药物后，支架血栓和心肌梗死的风险增加，表明在停止DAPT后，迟发性支架血栓的风险可能会增加。

DAPT研究中，心肌梗死的降低幅度要大于支架血栓，表明长期DAPT治疗，相比预防支架相关心梗，可能心肌梗死的二级预防更有效。这一假设是被PEGASUS试验所支持的，研究将21162名过去1-3年发生过心梗的患者，在低剂量阿司匹林治疗的基础上，随机分配至替格瑞洛90mg（一天两次）、替格瑞洛60mg（一天两次）或安慰剂组，治疗周期为33个月。3年后发现，与安慰剂相比，两种剂量的替格瑞洛都降低了心梗（90mg：HR 0.81，P=0.01；60mg：HR 0.84，P=0.03）和MACCE（90mg：HR 0.85，P=0.008；60mg：HR 0.84，P=0.004）的发生率。两种剂量的出血风险都增加了，60mg的出血风险更低一些（90mg的大出血发生率为2.6%，60mg为2.3%，安慰剂组为1.1%，P<0.001）。DAPT研究得出的DAPT评分对于抗血小板治疗的个体化应用非常有帮助。DAPT评分可以确认从延长DAPT治疗中获益且出血风险最小的人群。

虽然指南推荐，ACS发生后，不论是单纯药物治疗还是进行了PCI，都应进行1年的DAPT治疗。但对于担心出血或药物依从性低的患者，考虑使用最新一代的DES支架是合理的，因为其迟发支架血栓的发生率非常低，而且有研究表明，3个月内能几乎完全内皮化。尽管ACC/AHA指南认为高出血风险人群使用BMS支架是合理的，但是最新的ESC指南已经不推荐使用了。如果随访期间发现有出血风险，认为不应该再使用DAPT，那么应该停止使用阿司匹林，如果可以，P2Y12抑制剂应该继续使用，因为停止P2Y12抑制剂后缺血性风险是最高的。

PCI后三联抗栓治疗

确定三联抗栓治疗（法华林+DAPT）的适应症人群是非常有挑战性的，因为这三类药物都会增加出血风险。阿司匹林、P2Y12抑制剂、口服抗凝剂的联合以及最佳持续时间都还有待确定，研究还仍在进行中。一项试验表明，相比DES后使用三种药物，氯吡格雷和华法林的双联治疗1个月后，可以减少大出血或轻微出血（19.4% vs 44.4%；HR 0.36，95% CI，0.26−0.50；P<0.0001）、缺血性事件（11.1% vs 17.6%；0.60，0.38−0.94；P=0.025）和死亡率（2.5% vs 6.3%； 0.39，0.16–0.93；P=0.027）。对于高出血风险的患者，应该考虑胃肠道保护（例如，质子泵抑制剂治疗）。

糖蛋白IIb / IIIa抑制剂

糖蛋白IIb / IIIa抑制剂（GPIs，阿昔单抗，替罗非班和依替巴肽）可以有效抑制血小板聚集，限制血栓扩散，但是会增加出血风险。然而广泛应用后，GPI发挥的作用在减少。支持GPI应用的大量证据在DAPT时代前就已确定，目前的试验发现，接受PCI的STEMI患者，同时接受DAPT时，常规使用GPI无益处。GPI受益最大的患者包括：进行PCI的高危ACS患者，PCI前P2Y12抑制不充分，或者出血风险低。使用GPI最常见情况是，高血栓负担的患者PCI期间进行紧急治疗，尽管针对该情况的数据还很少。

抗凝药

急性心梗患者，不管是使用侵入性治疗还是保守治疗，初始治疗中抑制凝血级联反应是限制血栓扩散的关键。表1对常见抗凝药进行了比较。

普通肝素

ACS患者和PCI期间使用普通肝素，已经有20多年的历史。20世纪90年代的几个小型随机试验，以及一项Meta分析发现，ACS急性期在阿司匹林基础上添加普通肝素，可以减少心肌梗死和死亡率高达33%。

低分子量肝素

早期试验发现，不稳定型心绞痛或NSTEMI的高危患者（例如TIMI风险评分≥2）单纯使用药物治疗，依诺肝素（低分子量肝素）相比普通肝素，心肌梗死和死亡率下降。那屈肝素和达肝素的效果与普通肝素相当。依诺肝素可作为ACS患者应用普通肝素的替代药物，受益最多的患者包括接受PCI的高危ACS患者。

磺达肝癸钠

OASIS-5 和OASIS-6试验发现，ACS患者使用磺达肝癸钠，在降低死亡和缺血性结局方面，不劣于普通肝素或依诺肝素，而且可能降低出血风险。但是，上述益处只限于单纯药物治疗的患者，因为磺达肝癸钠会增加PCI期间导管相关血栓的发生风险。因此，磺达肝癸钠是唯一一个PCI期间III级推荐的抗凝剂。所有接受磺达肝癸钠的患者，PCI时都应该给予普通肝素。

直接凝血酶抑制剂

比伐卢定是PCI期间最广泛研究和应用的直接凝血酶抑制剂。一项Meta分析发现，比伐卢定单药治疗相比普通肝素或依诺肝素为基础的方案，大出血风险会降低（RR 0.62，95% CI 0.49-0.78；P<0.0001），但根据是否给予GPI药物，疗效会有所不同。比伐卢定相比普通肝素单药治疗，对缺血性结局的影响还不太清楚，因为大多数试验比较比伐卢定和普通肝素时，都会加上GPI药物，而不是普通肝素单药。

汇总数据发现，比伐卢定单药治疗增加急性支架血栓的风险（RR 1.38，95% CI 1.09-1.74；P=0.0074），关于比伐卢定对心肌梗死、MACE和死亡率的影响，各个研究结论不一，取决于采用的是桡骨血管通路还是股骨血管通路。因此，急性心梗患者使用比伐卢定是有争议的，大多数医生更倾向于使用肝素为基础的方案，除非存在过敏或出血高风险。此外，大多数关于比伐卢定的研究都是针对STEMI患者，比伐卢定用于NSTEMI患者的证据较弱。

文献来源：Lancet 2017; 389: 197–210.

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