探究癌症相关突变对Bcl-xL功能的影响|MedComm

Bcl-xL是Bcl-2家族成员之一，具有抗凋亡功能，且在肿瘤的发生和发展中发挥着重要的作用，Bcl-xL的异常表达和突变都可能影响癌细胞的存活、迁移和侵袭。美国威尔康奈尔医学院Yi-Chieh Nancy Du教授在Wiley发行的MedComm上发表文章，通过评估肿瘤样本中Bcl-xL变异等位基因频率，筛选了4种癌症患者相关的Bcl-xL突变，即R132W，N136K，R165W和A201T，深入研究了这4种突变对Bcl-xL功能发挥的影响，为开发靶向Bcl-xL的癌症治疗的新疗法和新策略提供重要依据^[1]。本文通讯作者为美国威尔康奈尔医学院Yi-Chieh Nancy Du教授，第一作者为威尔康奈尔医学院的Tiantian Zhang。

突变在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用，突变可能影响蛋白质折叠和稳定性、蛋白质功能，蛋白质-蛋白质相互作用，以及蛋白质表达和亚细胞定位^[2]。大规模癌症基因组计划已经报告了各种肿瘤的突变信息，促进了对这些突变蛋白功能的后续研究和针对靶向突变体蛋白的特异治疗策略发展。在大规模的肿瘤基因组数据中已经确定了超过30个Bcl-xL突变信息^[3]，这些突变对功能的影响取决于它们在蛋白质中的位置和突变氨基酸残基的性质。作者使用突变评估评分和肿瘤样本中的变异等位基因频率来选择候选的Bcl-xL突变。Bcl-xL包含四个不同的BH1-BH4结构域和一个跨膜区，作者选择了位于不同结构域的4种错义突变，R132W和N136K位于BH1域中，R165W位于BH1和BH2域之间的环路中，A201T位于BH2域和TM域之间（图1）。

图1  The selected patient-associated mutations are at critical positions of Bcl-xL

为了研究这四种与癌症患者相关突变对Bcl-xL功能影响，作者利用病毒载体系统，筛选出了稳定表达Bcl-xL突变体蛋白的MCF7细胞系。首先通过凋亡实验分析了这四种突变是否影响了众所周知的Bcl-xL的抗凋亡功能，正如预期的一样，野生型的Bcl-xL蛋白能够保护细胞免受紫外线诱导的凋亡，而突变体蛋白体则不同程度地降低了抗凋亡功能（图2）。有趣的是，过度表达R132W突变蛋白的细胞比过度表达对照空白载体的细胞对紫外线更敏感。

图2 All four cancer-associated mutations impair the antiapoptotic function of Bcl-xL

作者进一步通过伤口愈合实验来分析四种突变是否影响Bcl-xL促进细胞迁移的作用。结果表明R132W和A201T突变削弱了Bcl-xL的促迁移功能， N136K和R165W仍能促进细胞迁移（图3）。但是过度表达N136K突变的细胞比过度表达野生型Bcl-xL蛋白的细胞在迁移方面表现明显更好，暗示N136K突变可能以丧失抗凋亡活性为代价，赋予了Bcl-xL更大的迁移潜力。并且后续的免疫荧光分析表明，这四种突变并不会影响Bcl-xL的亚细胞定位。

图3 N136K and R165W promoted cell migration, whereas R132W and A201T reduced the migration function of Bcl-xL

综上所述，作者通过分析肿瘤样本的Bcl-xL突变频率，筛选出四种与患者相关的Bcl-xL突变，这些突变表现出对Bcl-xL功能的不同影响，但对体内癌细胞转移影响的机制和意义还需要进一步的深入探索。本研究为开发靶向Bcl-xL的癌症治疗新策略和针对突变的特异性疗法提供了重要依据，有助于精准医学的发展。

参考文献

[1] Zhang T, Na JH, Li S, et al. Functional impact of cancer patient-associated Bcl-xL mutations. MedComm. 2020; 1–10. https://doi.org/10.1002/mco2.36.[2] Alfalah M, Keiser M, Leeb T, Zimmer KP, Naim HY. Compound heterozygous mutations affect protein folding and function in patients with congenital sucrase-isomaltase deficiency. Gastroenterology. 2009; 136(3): 883-892.[3] Gao J, Aksoy BA, Dogrusoz U, et al. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 2013; 6(269): pl1.

引用论文

Zhang T, Na JH, Li S, et al. Functional impact of cancer patient-associated Bcl-xL mutations. MedComm. 2020; 1-10. https://doi.org/10.1002/mco2.36.

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