在斑马鱼中低分子量岩藻依聚糖可以通过ASGR/STAT3/HNF4A信号通路抑制肝癌发生和非酒精性脂肪肝|CTM

肝癌在亚洲东部和非洲发病率最高，位居癌症相关死亡的第四位。肝细胞癌（HCC）是肝癌最常见的类型，占肝癌患者总数的75-85%。肝癌的危险因素包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染，饮酒，黄曲霉毒素B1接触和代谢性疾病等。由于HBV疫苗和抗HCV药物的使用，病毒相关的HCC的发病率在不断下降。但是由于肥胖人口的不断增加，非B非C（NBNC）型HCC患者的数量正在不断增加。对早期和中等严重程度HCC的治疗方法包括手术切除，肝移植，部分切除，经动脉治疗，放疗等。而对晚期HCC患者主要以系统治疗为主。

索拉非尼和兰瓦替尼是治疗肝癌的一线药物。雷戈拉非尼，卡伯赞替尼和雷莫芦单抗是治疗肝癌的二线药物。但是肝癌治疗的一线药物只能延长11-13个月的生存期，而肝癌治疗的二线药物只能延长8-10月的生存期。可见目前肝癌急需新的、有效的治疗方法。因为人HCC的异质性很强，所以本项研究中作者采用在临床前试验动物模型中查找HCC的风险因素，并筛选抗HCC的有效药物。在医学研究领域，斑马鱼是第三大试验动物模型。近些年来斑马鱼在肝癌的研究中发挥了十分重要的作用。

2020年12月16日，Clinical and Translational Medicine期刊在线发表了中国台湾 Chiou-Hwa Yuh 教授团队的最新成果 “Low molecular weight fucoidan inhibits hepatocarcinogenesis and nonalcoholic fatty liver disease in zebrafish via ASGR / STAT3 / HNF4A signaling”^[6] （ 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文 ）。

HCC是最常见的恶性肿瘤之一，位居癌症相关死亡的第四位。目前还没有十分有效的治疗方法。岩藻依聚糖是一种硫酸化多聚糖。岩藻依聚糖主要存在于棕色海藻中。在本项研究中作者及其团队主要探讨低分子量岩藻依聚糖（即寡聚岩藻依聚糖 [OF] ）在防止肝癌发生中的作用及其相关的分子机制。

作者用OF治疗 [HBx,src] ,  [HBx, src, p53^−/+ ]  和  [CD36] 转基因斑马鱼的肝癌，并进行了一系列分子和组织病理学研究。此外还进行了转录组学和信号通路的研究。

结果表明OF治疗可以降低  [HBx,src]  和  [HBx, src, p53^−/+]  转基因斑马鱼模型产脂酶表达水平，还可以降低纤维化标志物以及细胞周期/增殖相关生物标志物的表达水平。天狼星红染色表明斑马鱼的肝纤维化水平降低。OF 喂养最终可以降低斑马鱼肝癌的发生率。研究中还发现在 CD36 转基因斑马鱼模型中，OF 可以降低脂质聚积和 NBNC 型 HCC 的形成。全基因组分析表明OF喂养可以导致 661个基因上调，451个基因下调。基因本体论研究表明绝大多数上调的基因具有蛋白转运活性，而下调的基因多具有细胞外刺激应答和金属结合等功能。对受OF 分化调节的基因进行NetworkAnalysis 分析表明HNF4A是驱动基因。在肝细胞瘤细胞中OF可以结合去唾液酸糖蛋白受体（ASGR）。在肝细胞瘤和 [HBx,src,p53^−/+] 转基因斑马鱼肝癌模型中都可以导致STAT3磷酸化水平增高。染色质免疫沉淀研究表明pSTAT3可以与HNF4A启动子P1结合。敲低ASGR或者HNF4A可以阻断 OF介导的抗癌细胞增殖作用。

总之本项研究表明，在斑马鱼模型中OF具有抗 HCC，抗肝脏脂质堆积和抗肝脏纤维化作用。OF的抗癌作用与 OF-SGR相结合并激活STAT3/ HNF4A信号通路有关。可见OF是十分宝贵的治疗HCC的潜在药物。       

参考文献：

1. O’Rourke JM, Sagar VM, Shah T, Shetty S.Carcinogenesis on the background of liver fibrosis: implications for the management of hepatocellular cancer. World J Gastroenterol. 2018; 24:4436-4447.

2. Singal AG, Lampertico P, Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: new trends. J Hepatol. 2020;72:250-261.

3. Jafri W, Kamran M. Hepatocellular carcinoma in Asia: a challenging situation. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2019; 9:27-33.

4. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med. 1997;336:1855-1859.

5. Atashrazm F, Lowenthal RM, Woods GM, Holloway AF, Dickinson JL. Fucoidan and cancer: a multifunctional molecule with anti-tumor potential. Mar Drugs. 2015;13:2327-2346.

6. Wu S-Y, Yang W-Y, Cheng C-C, et al. Low molecular weight fucoidan inhibits hepatocarcinogenesis and nonalcoholic fatty liver disease in zebrafish via ASGR/STAT3/HNF4A signaling. Clin Transl Med. 2020;10:1–21.

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撰写|程欣

改编|Tina

排版|Melody

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