IRF-1激活肝细胞自噬加重肝脏缺血再灌注损伤|MedComm

肝脏缺血再灌注损伤（IRI）是肝脏手术和肝移植过程中常见的病理过程，严重影响肝脏手术的临床效果与患者生存预后。减少IRI、保护移植肝功能是临床亟待解决的重要问题。新乡医学院李世朋团队联合郑州大学乔兵兵及首都医科大学张海明团队在Wiley发行的MedComm上发表论文，研究肝脏IRI的可能机制，探讨干扰素调节因子1（IRF-1）对肝脏缺血再灌注（IR）的影响，发现肝脏IR过程中，IRF-1可能通过调控JNK信号通路增加肝细胞自噬水平，加重肝脏IRI，这为肝脏IRI的防治提供了新的方向^[1]。本文通讯作者为新乡医科大学第一附属医院李世朋，郑州大学第一附属医院乔兵兵，以及首都医科大学北京友谊医院张海明。

肝脏IRI的潜在机制之一是自噬^[2]。自噬在细胞内普遍存在，在氧化应激，低氧等多种因素下，过度的自噬则会损伤细胞。肿瘤、炎症和免疫疾病的研究表明，IRF-1通过激活自噬参与细胞的生理功能，例如肝脏内IRF-1水平在IR暴露后升高^[3]，IRF-1基因敲除可减轻肝脏IRI^[4]。然而，IRF-1在肝脏IRI中调节自噬的分子机制尚不清楚。

作者通过研究小鼠IR模型发现，与对照组相比，缺血后IRF-1的表达下调，而IRF-1蛋白的表达在再灌注后2-24h呈时间依赖性增加；JNK和p-JNK在再灌注后0-2h表达上调，2h达高峰，6-24h呈时间依赖性下降；同时，自噬相关蛋白Beclin-1、P62、LC3以及凋亡相关蛋白Cleave Caspase-3的表达增加（图1），提示IRF-1，JNK和自噬可能影响肝脏IRI。

图1 Alterations in IRF-1 and autophagy in mouse liver IRI

随后作者进一步检验IRF-1是否会加重肝脏IRI。作者对小鼠尾静脉注射Ad-IRF-1上调IRF-1的表达，发现Ad-IRF-1显著增加IR诱导的肝脏组织病理学改变，且血清AST和ALT水平升高；与对照组相比，Ad-IRF-1组中IRF-1、JNK、p-JNK、P62、LC3Ⅱ含量及自噬均升高（图2）。同时，作者以IRF-1ko（IRF-1-/-）小鼠为研究对象，观察IRF-1缺失时肝损伤及自噬信号的变化，发现IRF-1、Cleave Caspase-3、LC3Ⅱ和P62均下调，血清ALT水平也显著降低，这些结果提示IRF-1能加重肝脏IRI。

图2 IRF-1 overexpression increases autophagy and hepatic IRI

最后，作者对AML12细胞系分别进行Ad-IRF-1预处理和IRF-1沉默处理，得到类似的结果，即Ad-IRF-1预处理增强了Beclin-1、P62、LC3Ⅱ和Cleave Caspase-3的表达，明显促进自噬（图3）；相反的，沉默IRF-1则降低了自噬相关蛋白的表达，显著降低自噬。

图3 IRF-1 overexpression increases autophagosomes in AML12 cells

综上所述，小鼠IR诱导肝组织IRF-1与JNK信号通路表达增加，自噬水平升高，自噬相关蛋白Beclin-1、P62、LC3Ⅱ的表达增高。同时，凋亡相关蛋白Cleave Caspase-3表达增加。IR过程中，IRF-1可能通过调控JNK信号通路增加肝细胞自噬水平，促进肝细胞凋亡，加重IRI，这为肝脏IRI的防治提供了新的见解。

参考文献

[1] Li S, He J, Xu H, et al. Autophagic activation of IRF-1 aggravates hepatic ischemia–reperfusion injury via JNK signaling. MedComm. 2021;1-10. https://doi.org/10.1002/mco2.58

[2] Ma X, Liu H, Foyil SR, et al. Autophagy is impaired in cardiac ischemia-reperfusion injury. Autophagy. 2012;8(9):1394-1396.

[3] Castellaneta A, Yoshida O, Kimura S, et al. Plasmacytoid dendritic cell-derived IFN-alpha promotes murine liver ischemia/reperfusion injury by induction of hepatocyte IRF-1. Hepatology. 2014;60(1):267-277.

[4] Cui Z, Li S, Liu Z, Zhang Y, Zhang H. Interferon regulatory factor 1 activates autophagy to aggravate hepatic ischemia-reperfusion injury by increasing high mobility group box 1 release. Cell Physiol Biochem. 2018;48(1):328-338.

引用论文

Li S, He J, Xu H, et al. Autophagic activation of IRF-1 aggravates hepatic ischemia–reperfusion injury via JNK signaling. MedComm. 2021;1-10. https://doi.org/10.1002/mco2.58

＊中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

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通讯作者简介

李世朋

博士、主任医师、新乡医学院副教授，主要研究恶性肿瘤（肝癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌）侵袭转移分子机制研究以及组织器官损伤修复的机制研究。主持国家自然科学基金项目1项，河南省重点科技攻关项目1项，河南省医学科技攻关计划联合共建项目1项；曾荣获河南省科技进步二等奖，河南医学科技二等奖。担任多本期刊编委，发表学术论文20余篇，其中SCI论文10篇，中华核心4篇，中文核心6篇。

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