低氧可以通过FOXO4/LDHA轴调节胃癌细胞的糖酵解和胃癌的进展 | CTM

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在世界范围内胃癌（GC）是最常见的恶性肿瘤之一，其中GC在中国和日本的发病率最高。虽然手术治疗和化疗已经取得了显著的进展，但是GC的预后仍较差，主要原因是肿瘤的进展和复发。因此深入了解GC的生物学和分子遗传学特征是十分必要的。

2021年1月13日，Clinical and Translational Medicine 期刊在线发表了江苏徐州 Yu Zhang 教授团队的最新成果“Hypoxia-induced FOXO4/LDHA axis modulates gastric cancer cell glycolysis and progression”（点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文）。

文章概要

作者之前的研究表明叉头框 (forkhead box (FOX)) O4 mRNA 在GC具有提示预后的价值。但是其相关的分子机制至今还不十分明确。本项研究作者旨在探讨在GC，在低氧环境中FOXO4调节糖酵解的分子机制。

作者及其团队首先用免疫组化染色法检测了252例GC组织及其临近正常组织的FOXO4蛋白表达情况。进而在GC细胞中探讨相关的分子机制，所用的方法包括沉默FOXO4蛋白表达，然后恢复FOXO4的表达等。

结果表明，在GC中FOXO4处于被下调的状态。单变量生存分析和多变量生存分析都表明FOXO4表达消失是可以提示GC患者总体生存情况（P < 0.05）和无病生存情况（P < 0.05）的独立因素。恢复FOXO4的表达可以显著降低GC细胞的糖酵解率，而沉默FOXO4的表达可以促进GC细胞的糖酵解率。在小鼠模型和GC患者中，FOXO4的表达情况与最大标准摄取值呈负相关。分子机制研究表明FOXO4可以与糖酵解的乳酸脱氢酶（LDH）启动子结合，并以剂量依赖性的模式抑制LDH的活性（P < 0.05）。此外作者的研究还表明 FOXO4 是低氧诱发因子（HIF）-1α 的转录靶点。而 HIF-1α 是在低氧反应中处于中心位置。

总之，作者的研究表明FOXO4在调节GC的糖酵解过程中发挥关键作用。破坏HIF-1α-FOXO4-LDHA轴可以作为治疗GC的新策略。

参考文献

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