新型骨髓增生异常综合征小鼠模型 | AMEM

骨髓增生异常综合征(MDS)表现为骨髓造血单克隆性,免疫低监视性,转归趋癌性,即在病理本质上属造血系统肿瘤性疾病]，MDS占所有血液病诊断的13％，主要见于老年人群。尽管在生物学的角度上人们越来越了解MDS，包括在最近7年中发现了40多个与MDS相关的突变基因，但这些认识尚未转化到临床治疗及应用]。近年来用动物建立MDS模型取得了一定的成功，但在模拟人类MDS疾病的发生发展和转化上仍有一定的限度，一个单一的模型很难模拟MDS的所有特征，并且无法完整还原MDS的发病过程，因此迫切需要研发新的MDS模型。自发疾病动物模型研究人类疾病的最大优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病更为相似，均是在自然条件下发生的疾病，具有较高的研究价值。

一项对遗传多样性（CC）小鼠的研究中，研究者们发现并鉴定了一种新型的骨髓增生异常综合征小鼠模型。研究通过实验室理化检测方法发现CC小鼠中的JUN小鼠品系外周血中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞水平降低，骨髓评估确定了骨髓中造血多能祖细胞（MPP）的分化发育异常是导致外周血细胞减少的原因（如图1）。MDS的主要特征就是外周血细胞减少及髓系细胞分化发育异常。与人类MDS患者进一步对比分析可在JUN小鼠中找到MDS患者相应的异常细胞发育形态，尤其多见MDS特征性Pseudo-Pelger-Hüet细胞（如图2）。基因测序分析发现了MDS相关突变基因Rps14，在早期的报道中已经证实了Rps14基因单倍体缺失可引起MDS。基于上述实验分析结果，最终确立了新型骨髓增生异常综合征JUN小鼠自发模型。此外，JUN小鼠的MDS发病率高达100%，并且86%可向急性髓系白血病转化。

图1. JUN小鼠外周血中白细胞系血细胞数目降低，骨髓中多能干细胞（MPP）数目显著增多。

图2. JUN小鼠与人类MDS患者血涂片对比。图为MDS特征性Pseudo-Pelger-Hüet细胞。

图3. JUN小鼠Rps14基因突变可能导致MPP分化异常，继而出现血细胞减少症状。

JUN小鼠MDS模型将为研究MDS的发生发展和MDS向AML转化的机制提供一个更加清晰和有价值的研究模型。这种自发MDS模型将有助于新药开发和促进对新治疗方法的临床前评估。临床试验中正在开发的MDS治疗药物，如激酶抑制剂、去乙酰化酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂等，可以在招募患者之前先在自发MDS小鼠模型中进行测试，以确保疗效。通过在JUN小鼠中进行实验，可以阐明目前使用药物的作用机制，加深对异质性疾病潜在机制的认识，有望提高我们治疗MDS患者的能力。

引用此论文

Li, W, Cao, L, Li, M, et al. Novel spontaneous myelodysplastic syndrome mouse model. Anim Models Exp Med. 2021; 4: 169– 180. https://doi.org/10.1002/ame2.12168 [Health Sciences]

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