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综述治疗ALK基因融合阳性非小细胞肺癌的新策略 | MedComm

SCIMEA WileyOALandscape医学 2022-05-24

肺癌是世界上发病最为普遍的恶性肿瘤,同时其死亡率也位居肿瘤之首。其中,间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)基因融合阳性的肿瘤患者占非小细胞肺癌患者总数的3-5%。虽然靶向治疗显著提高了ALK阳性癌症患者的临床治疗效果,但是患者对靶向药物出现的耐药现象限制了药物的长期疗效。上海科技大学免疫化学研究所姜标/宋肖玲研究团队在Wiley发行的MedComm发表综述,概述了两种治疗ALK突变阳性肿瘤的新策略,即开发大环小分子ALK抑制剂和ALK靶向蛋白降解剂,对研究ALK基因融合阳性非小细胞肺癌的治疗有积极意义[1]。上海科技大学宋肖玲博士为本文第一作者和通讯作者,姜标教授为本文通讯作者。上海科技大学访问硕士研究生钟慧和博士研究生屈小娟也参与完成了该项工作。



大环抑制剂因其分子量较小可以很好地突破包括守门员突变在内的多种耐药突变对小分子抑制剂造成的空间位阻,保持了与ALK蛋白激酶较强的结合力,能有效克服耐药突变(图1)。例如,FDA批准的ALK第三代靶向药物劳拉替尼(Lorlatinib)是一种大环小分子,可克服前两代药物治疗后所导致的G1202R等耐药问题。基于类似理念,已有公司开发了两种新ALK大环小分子抑制剂TPX0005和TPX0131。这两个小分子抑制剂对劳拉替尼耐药后产生的复合突变如L1196M+L1198F,G1202R+L1998F等均有较好的抑制效果,被认为是ALK第四代抑制剂[2]。目前,TPX005 (NCT03093116) 和TPX0131 (NCT04849273) 均已进入临床I/II期癌症治疗研究阶段。

 

图1 FDA approved ALK inhibitor drugs and novel macrocyclic ALK inhibitors

 

靶向蛋白降解技术是新近发展起来的一种热门突破性药物研发技术(图2)。 该技术可以靶向性地降解目标蛋白,包括传统上认为不可成药的蛋白靶点,很大程度上扩大了药物的可开发范畴,克服了基因突变肿瘤治疗中耐药问题。目前,已经有多种基于VHL和CRBN的ALK蛋白降解剂被开发。其中,由上海科技大学开发的基于布加替尼和VHL的ALK蛋白降解剂SIAIS117是首个可以降解ALK G1202R耐药蛋白的降解剂,在纳摩尔的级别可以很好地降解含耐药突变的ALK蛋白[3]。ALK蛋白降解剂的开发为肿瘤治疗和克服肿瘤耐药的提供了一种极有潜力的新策略。

 

图2 ALK-targeted proteolysis targeting chimeras

 

最后,作者讨论了这两种策略在ALK 阳性癌症的治疗中潜在的应用价值和广阔的发展前景,对有效开发ALK靶向候选药物提供了借鉴,为ALK阳性癌症患者的治疗带来了更优选择

参考文献

[1] Song X, Zhong H, Qu X, Yang L, Jiang B. Two novel strategies to overcome the resistance to ALK tyrosine kinase inhibitor drugs: Macrocyclic inhibitors and proteolysis-targeting chimeras. MedComm. 2020;1–10. https://doi.org/10.1002/mco2.42
[2] Cui JJ, Rogers E, Zhai D, et al. TPX-0131: a next generation macrocyclic ALK inhibitor that overcomes ALK resistant mutations refractory to currently approved ALK inhibitors. Cancer Res. 2020;80(16 Suppl): 5226.

[3] Sun, N., Ren C., Kong Y, et al. Development of a Brigatinib degrader (SIAIS117) as a potential treatment for ALK positive cancer resistance. Eur J Med Chem. 2020.193: 112190.


引用论文

Song X, Zhong H, Qu X, Yang L, Jiang B. Two novel strategies to overcome the resistance to ALK tyrosine kinase inhibitor drugs: Macrocyclic inhibitors and proteolysis-targeting chimeras. MedComm. 2020;1–10. https://doi.org/10.1002/mco2.42



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通讯作者简介


宋肖玲,博士。上海科技大学助理研究员。美国爱荷华州立大学博士,美国癌症研究协会AACR和国际干细胞研究学会ISSCR学会会员。主要研究兴趣为肺癌发病机理、肺癌对靶向药物耐药机制的研究以及肺癌治疗新策略的研究开发。曾荣获美国肺癌联合抗癌协会(UALC)、耶鲁大学癌症研究中心和国家自然科学基金项目支持。以第一作者或通讯作者等身份在国际著名学术期刊Cancer Discovery, PNAS, Cancer Research, Cell Reports, JMC, EJMC, Clinical cancer research,MedComm等杂志发表文章十多篇,在蛋白降解剂的研究方面申请国内外专利近十项。此外,宋肖玲博士在癌症方面的研究荣获了美国耶鲁大学癌症研究中心“LESLIE H. WARNER博士后奖” 和美国癌症研究协会“AACR癌症在训学者奖”等多个学术奖项。 



姜标,国际欧亚科学院院士。上海科技大学特聘教授,上海科技大学免疫化学研究所原执行所长,中国科学院曼谷创新合作中心主任。首届国家杰出青年科学基金获得者。曾获得联合国环境规划署环境保护杰出成就奖、国家科技进步奖、中国科学院科学杰出贡献奖等40多项国内外奖项,在国际知名刊物发表学术论文300余篇,申请国内外专利共200余项。在蛋白降解剂方面进行了多项前瞻性研究,开发了包含ALK、BCR-ABL等多个靶点在内的抗肿瘤蛋白降解剂。



关于期刊

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主编由英国牛津大学James Henderson Naismith教授(英国皇家科学院院士、英国皇家爱丁堡科学院院士)、耶鲁大学Günter P. Wagner教授(美国国家科学院院士、美国科学促进会院士、美国艺术与科学院院士)和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏于全教授(中国科学院院士)担任,副主编与编委由全球10多个国家的著名科学家构成。
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