著名国际团队在CTM发表重磅特邀社论 | CTM

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最近在《Cell》上发表论文的Theresa T. Pizarro团队在《Clin Transl Med》期刊发表重磅特邀社论：生存或死亡？GSDMB依赖性肠上皮细胞命运的临床转化前景（Live or let die: Translational insights and clinical perspectives of gasdermin B-dependent intestinal epithelial cell fate），明确GSDMB在临床转化医学的重要性、解释GSDMB作用的分子机理、指明GSDMB在临床转化的应用前景。

普遍认为GSDM家族以全长(FL)的非活性形式表达，当被多种前体介导裂解时而活化，它们的N-末端(NT)片段结合到宿主的质膜上，并形成允许离子和蛋白质流动的孔，随后引发一种新的裂解形式，程序性细胞死亡，被称为“焦亡”。GSDMB区别于其他GSDM家族成员的一个关键特征是其结合脂质膜的能力，无论是以FL形式还是以NT片段形式都不相同。而且目前没有证据提示GSDMB-FL有成孔能力，同时由于缺乏小鼠同源物，GSDMB的功能研究频频受阻。

最近，胃肠领域的研究对GSDMB的给予了大量的关注，因为它在结肠直肠癌(CRC)，肠道感染和炎症性肠病(IBD)中都发挥了重要作用。脂质结合蛋白和GSDMB在肠道伤口愈合中的关键作用，同时更多的证据表明GSDMB在肠上皮细胞(IEC)中发挥复杂的功能。肠粘膜中的GSDMB蛋白水平可能作为监测IBD病或CRC疾病进展的生物标志物。目前研究尽管已经明确了GSDMB的单核苷酸多态性与炎症性疾病包括IBD的易感性相关，但是关于这些遗传变异在临床环境中的翻译相关性知之甚少。

2022年3月22日，Clinical and Translational Medicine 期刊在线发表了美国Theresa T. Pizarro教授团队的重磅特邀社论“ Liveor let die: Translational insights and clinical perspectives of gasderminB-dependent intestinal epithelial cell fate”[6] （点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文）。

在本文中，作者及其团队报道了GSDMB在IEC中的生物学功能基于三个部分：（1）GSDMB在肠上皮细胞中的表达是可诱导的，并且在炎症或肿瘤环境中上调表达。（2）激活特定的GSDMB依赖性功能需要特定的信号或事件，通常需要与其他肠道粘膜细胞或入侵生物体协同作用。（3）GSDMB不一定通过裂解后才具活性，而是可以介导裂解或非裂解功能。GSDMB可能存在两种不同的活化途径：一种是产生NT片段，形成孔并介导裂解性细胞死亡，另一种是依赖GSDMB-FL转运至质膜，促进上皮的运动。值得注意的是，与IEC来源的GSDMB-FL不同，非IEC效应细胞如细胞毒性淋巴细胞对GSDMB-NT的活化和后续的IEC裂解至关重要。

本文还强调了GSDMB在胃肠道中的总体功能作用是保护作用，但在IEC中发挥双重作用。在IBD，IEC中GSDMB-FL的上调和激活会诱导其易位至质膜，从而调节增殖、迁移和粘附过程。这些功能具有促进上皮恢复和修复的全局效应，并且对于 IBD的粘膜伤口愈合至关重要。然而一旦失控，相同的过程也可能潜在地促进肿瘤发生。例如在CRC或肠道感染过程中，GSDMB-NT的生成依赖于次级效应细胞(如细胞毒性淋巴细胞)成孔并靶向宿主IEC或细胞内细菌。尽管这些功能可促进抗肿瘤和靶向革兰氏阴性菌，但它们也可能通过损害上皮屏障功能而加重肠道炎症。因此提出，鉴于 GSDMB在IEC中明显的二分性作用，和总体蛋白水平相比，FL和NT形式之间的比率可能在肠道疾病中是更有意义的临床生物学测定。

GSDMB的相对水平可能有助于预测疾病的临床病程，其在治疗开始后的变化可能代表了对治疗的长期反应的早期指标。另一方面，通过帮助和识别更有可能对特定治疗药物产生反应的患者，检测GSDMB水平可能应用于个体化医疗。总之，本文总结了GSDMB的特性和功能以及其在IEC中的关键作用，有助于未来揭示这一神秘分子的新功能，以及调控其表达的潜在策略。

参考文献

1. Rana N,Privitera G. GSDMB is increased. in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis. Cell. 2022(January):1-16.

2. Jostins L, Ripke S. Host–microbe inter- actions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012;491(7422):119-124.

3. Das S, Miller M. Chromosome17q21genesORMDL3 and GSDMB in asthma and immune diseases. Adv Immunol. 2017; 135: 1-52.

4. Zhou Z, He H. Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science. 2020;368(6494): eaaz7548.

5. Hansen JM, de Jong MF. Pathogenic ubiquitination of GSDMB inhibits NK cell bactericidal functions. Cell. 2021;184(12):3178-3191.e18.

6. Privitera G, Pizarro TT. Live or let die: Translational insights and clinical perspectives of gasdermin B-dependent intestinal epithelial cell fate. Clin Transl Med. 2022Apr;12(4): e787.

引用此论文

Privitera, G. and Pizarro, T.T. (2022), Live or let die: Translational insights and clinical perspectives of gasdermin B-dependent intestinal epithelial cell fate. Clin. Transl. Med., 12: e787. https://doi.org/10.1002/ctm2.787

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