【精品原创】晚期结直肠癌新药介绍
最近过来咨询的结直肠癌患者越来越来多，大多数都是晚期患者，既往治疗方式及药物都已失效或不适用，患者及家属也很绝望，安安博士今天就为大家简单介绍一下结直肠癌新的治疗药物及相关疗效，希望能帮助到各位结直肠癌患者朋友。
首先，先粗略介绍一下结直肠癌的治疗原则，患者在初步检查诊断为结直肠癌后，会进行全身的检查评估临床分期，I、II、III、IV期，I-III期的患者可以进行手术治疗，但II、III期的患者术后需要进行辅助的放化疗以巩固疗效。大部分IV期的患者丧失手术的机会，只能进行化疗、放疗、靶向治疗等治疗。部分肝、肺转移的IV期患者也可以进行一期或分期的手术切除。目前还有在术前给予的辅助放化疗，称为新辅助治疗，目的是将结直肠癌降级降期，减少手术范围，甚至将不能进行手术治疗的结直肠癌患者转化为能进行手术治疗的患者。
其次，多数患者会选择进行化疗，常用的药物是氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂、S-1等，同时可以配以血管靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗等。在化疗方面医生会以这几种药物进行组合及更替以达到最大疗效。以上均为治疗的大原则，具体的流程会由主治医为您掌控。相信结直肠癌的患者都有经历过以上部分的治疗路径。
那问题来了，如果既往治疗都已经耐药或无法耐受的患者们就无药可医了吗？安安博士对此持反对态度，因为结直肠癌不像其他癌肿，患者生存期较长，所以如果可以找到合适的药物维持治疗还是非常有意义的。首先给大家总结一下结直肠癌的新药。
靶点 | 药物 | 上市情况 |
EGFR（KRAS野生型） | 西妥昔单抗 | 国内 |
EGFR | 帕尼单抗 | 国外 |
多激酶抑制剂 | 瑞戈菲尼 | 国外 |
化疗复合物 | 曲氟尿苷盐酸替比拉西片 | 国外 |
VEGF | 阿柏西普 | 国外 |
VEGF | 贝伐单抗 | 国内 |
VEGFR | 雷莫芦单抗 | 国外 |
PD-1单抗 | Keytruda | 国外 |
PD-1单抗 | Opdivo | 国外 |
贝伐单抗和阿柏西普是靶向VEGF抗血管的靶向药，前者国内常用，主要与与化疗联合，但要注意出血穿孔的副反应，使用起来要排除这些禁忌症。西妥昔单抗及帕尼单抗是EGFR的靶向药物，但是使用之前一定要进行基因检测确定KRAS及BRAF状态，只有两个基因没有突变即野生型的患者才可以使用。顺便说一句若是突变，也可以尝试这方面的靶向药物威罗菲尼、达拉菲尼、曲美替尼，但建议联合治疗，单药疗效不理想。
曲氟尿苷盐酸替比拉西片
曲氟尿苷盐酸替比拉西片又称TAS102，是一种口服化疗药，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI（tipiracil）组成。其被FDA批准用于之前接受氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗及RAS野生型抗EGFR治疗之后转移的结直肠癌的治疗。所以对于无药可使的患者可以尝试一下。它比传统氟尿嘧啶类药物更好的地方是加入了TPI，一种能够抑制与氟尿嘧啶分解相关的胸腺磷酸化酶，减少FTD的降解，维持氟尿嘧啶的长期血药浓度。RECOURSE试验（III期）中将800例之前至少接受两种治疗方案后进展的转移性结直肠癌患者以2:1分配至TAS102组及安慰剂组，OS是7.1:5.3月，PFS2.0:1.7月。
瑞戈菲尼（Regorafenib）
瑞戈菲尼实一种多靶点的抑制剂。在NCCN指南中作为晚期结直肠癌的三线及四线治疗方案。FDA批准其是用于之前接受氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗及RAS野生型抗EGFR治疗的转移性结直肠癌患者。III期CONCUR试验，将706例之前至少接受2种治疗方案后进展的转移结直肠癌患者以2:1分被分组至瑞戈菲尼组或安慰剂组，OS（用药后生存时间）分别是8.8:6.3月。不良反应少。晚期患者可以考虑使用。
PD-1单抗（Keytruda或Opdivo）
免疫治疗，这是2016年来肿瘤界最火的一个词，它的出现不只是带动了几种药物的研发使用，而是引入了一种新的治疗理念，即打击肿瘤的免疫逃逸，恢复并调动自身的免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞的能力。也正因这广泛的治疗机制，PD-1单抗已被批准了六种肿瘤的适应症，同时在各大癌肿中也都进行了相关的临床试验。而在结直肠癌中的试验结果更是在2015年的ASCO上得到了报告，其展现出的疗效及特质性让医学界进入深度讨论中。
这个响当当的试验（NCT01876511试验）是这样做的:采用pembrolizumab（Keytruda，就是常说的K药）治疗41例之前治疗过的进展的转移的具有或不具有MMR缺乏的肿瘤患者。分三组，一组：MMR缺乏的结直肠癌患者（N=11）；二组：MMR丰富的结直肠癌患者（N=21）；三组：MMR缺乏的其他肿瘤患者（N=9）。终点是20周时患者的免疫相关性的ORR（有效率）及PFS（耐药时间）。
在这个试验中，Keytruda在MMR缺乏的结直肠癌患者中的效果是非常肯定的，有效率达到40%。那这个MMR又是什么 ？MMR人称错配修复蛋白，参与DNA错配修复的，MMR缺乏后会导致DNA不稳定，专业术语叫MSI。MMR采用免疫组化检测，MSI采用基因检测，MMR缺乏（dMMR）≈DNA高度不稳定（MSI-H），两者可约等同。也就是经检测后dMMR/ MSI-H患者使用PD-1更有效，否则建议不要轻易使用。至于原理呢？可能是由于高突变造成肿瘤细胞表达更多的非自身免疫抗原而更能引起免疫杀伤有关。这也与当前高突变负荷更适用免疫治疗的说法契合。对于我们结直肠癌患者来说，之前建议进行相关检测，这个不适用其他肿瘤，大家不要混淆。
综上所述，各位结直肠癌朋友，请大家不要轻言放弃，其实还有很多的治疗方法可以使用，希望大家能从此文寻找到适合自己的药物。安安博士坚信，只要你不放弃，全世界都会拼命地帮你。
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