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【原创】PD-1单抗的肺癌演进之路

2016-11-02 安安博士 找药宝典

免疫治疗以破竹之势改变了肿瘤的治疗格局,今天就为大家总结一下目前上市的2种PD-1单抗(Opdivo Keytruda)在肺癌的临床试验及进展。

首先,介绍一下免疫治疗的机理。正常情况下,人体内免疫细胞T细胞可以识别并杀伤肿瘤细胞,而肿瘤细胞在对抗过程中在细胞表面表达出PD-L1,该蛋白可以与T细胞表面的PD-1特异结合,而该通路的激活会诱导T细胞的凋亡,肿瘤细胞达到免疫逃逸的目的。而

PD-1单抗及PD-L1单抗就可以阻断PD-1/ PD-L1通路,恢复T细胞的活性从而达到杀灭肿瘤的作用。

PD-1单抗Keytruda


   目前免疫界的明星药物——默沙东的KeytrudaKeytruda的第一个临床适应症是黑色素瘤,在肺癌中它首先以Keynote-010临床试验拿下了肺癌的二线治疗地位。

试验设计如下:一线化疗及一线TKI治疗失败的NSCLC(PD-L1表达≥1%)随机分组至Keytruda2mg/kg、10mg/kg及多西他赛单药组。

试验结果:Keytruda 2mg/kg治疗组与多西他赛相比,将PFS延长约2个月,OS延长6.7个月。ORR提高了2倍多。



森林图分析显示,不同临床特征的患者都表现出Keytruda的生存优势。尤其是PD-L1表达≥50%的患者,HR达到0.53。当然KEYTRUDA高明之处就在于它首先定义了患者类型(PD-L1≥1%),并将此筛选贯彻到一线试验中,这一点非常重要。但是也有令人遗憾的地方,风险分析中显示EGFR突变的患者生存优势明显低于总体水平,提示这类患者的免疫疗效可能受限。因此在新版的NCCN中对此类患者二线使用Keytruda提出了PD-L1≥50%的高要求。但其中原因有待探讨。

基于此临床试验,在2015.10.2美国FDA批准了Keytruda二线治疗NSCLC的适应症,但同时要求PD-L1表达阳性。可惜的是,目前国内PD-L1的检测市场不够成熟,有待统一标准。

在后续的1年里,Keytruda默默地扩展着其他癌肿(拿下了头颈癌二线,膀胱癌的III期也已成功)的适应症,同时遭受着OPDIVO的强势竞争(OPDIVO的适应症更广同时不需要PD-L1的检测阳性)。直到10月ESMO大会公布了Keytruda一线治疗NSCLC的Keynote-024的临床试验结果。


Keytruda与化疗相比,ORR提高了27%,PFS延长4个月,OS的数据未成熟但也有统计学差异。这一结果有点历史转折意味,因为Keytruda体现出的长期生存优势是很多靶向药物都无法办到的,这直接促成了FDA对其一线治疗的批准及NCCN的更新。但是试验的患者人群必须要求PD-L1表达≥50%。因此一线治疗筛选人群非常重要。

PD-1单抗opdivo


另一个PD-1重要药物是来自施贵宝的opdivo,这个药物在一线失败之前是非常强势的,首先,它批准的时间早(2014.12),癌肿最多(黑色素瘤、NSCLC、肾癌、霍奇金淋巴瘤),目前checkmate系列试验涉及了十余种实体瘤甚至是血液肿瘤。其次,它对患者PD-L1的表达不要求。除了药物价格高于Keytruda外,确实有种不可阻挡之势。

它第一个被批准的适应症也是黑色素瘤,在肺癌方面它首先以Checkmate-057及017试验拿下非鳞NSCLC及鳞癌的二线。试验设计如下:


试验结果显示:Keytruda与化疗相比,将两类患者的1年OS率提高近20%。


且风险分析,PD-L1的表达并没有影响opdivo的生存优势。因此opdivo上市来并未要求PD-L1的检测,这在前期确实扩展了该药的适用症。

但有一点与KEYTRUDA相似甚至更甚的是,EGFR阳性的患者无法从opdivo中获得较化疗相比的生存优势,当然这其中也添加了PD-L1的因素。

之后opdivo扩展其他癌肿的同时,积极进行着一线的临床试验Checkmate-026。试验设计:将PD-L1≥5%NSCLC随机分组至Nivolumab组及化疗组。试验结果:Nivolumab与化疗组相比,无进展生存时间(PFS)低于化疗!(4.2m vs 5.9m; HR, 1.15; 95%CI, 0.91-1.49),总生存时间OS也无统计学意义(14.4m vs 13.2m; HR, 1.02; 95%CI, 0.80-1.30)。这一惨败伴随着Keytruda的一线成功确实逆转了免疫市场的局势。而这一切主要原因在于两家公司的市场初始定位地位即使用人群的定位上不同。

但ESMO上,施贵宝报告了一线失败的数据后,又不卑不亢地提出了免疫联合治疗的理念,即其自家另一免疫药物CTLA-4单抗Ipililumab与opdivo联合一线治疗NSCLC的临床试验Checkmate-012:148例NSCLC随机分入四个联合治疗组,其中Nivo 3mg/kg Q2W+Ipi 1mg/kg Q12W及Nivo 3mg/kg Q2W+Ipi 1mg/kg Q6W组ORR分别达到了39%、31%。PFS达到了8.0、8.3月。严重不良反应维持在28%、29%。展现出了联合优势。


基于上述试验,Checkmate-227试验首次头对头比较联合治疗及化疗一线治疗NSCLC的疗效,结果非常值得期待。


ESMO见证了两家免疫大腕的实力较量,也催生了新版NCCN指南的改天换地。当然这场竞争还会持续,也会带来肺癌治疗越来越多的挑战与更新,而免疫治疗在特立独行的同时能否和传统治疗融为一体也是非常值得期待的,后期我们会汇总一下联合治疗的试验数据,为患者及医生朋友的临床实际应用提供更多信息。

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