【原创】肺癌原来有这么多靶向药物！

靶向治疗是肺癌治疗史上最重要的进步之一，它将部分肺癌患者从毒副作用较大的放化疗中解脱出来。我们知道，肿瘤细胞的无限增殖是恶性肿瘤最主要的破坏力，而我们的靶向治疗就是巧妙地寻找到导致肿瘤无限增殖的发动机即突变的基因，通过靶向药物破坏这些特异的发动源从而很好地控制肿瘤生长。这与传统化疗无论好坏全都杀伤的风格决然不同。也正因为其治疗机制的特异性，靶向药物对肿瘤表现出良好的控制力，比如我们最熟识的EGFR靶向药物易瑞沙、特罗凯、凯美纳，有效率都达到70%以上，三代药物AZD9291甚至能达到97%接近100%的疾病控制率。而患者最多的不良反应也仅仅是腹泻皮疹很少需要医疗干预。

因此，具有这些特定基因突变的患者每日进行口服药物的治疗就能一定程度上达到肿瘤控制，毒副作用很小。而目前除了EGFR\ALK这两个经典的突变基因外，还发现了很多较好的驱动基因及相关的靶向药物，今天安安博士就为大家总结一二。

以上基于NCCN指南及肺癌常见突变基因概率表，所列药物仅限于已上市药物。

一、EGFR突变      

EGFR基因在亚裔腺癌人群中的突变频率是10%-40%，常见突变位点：19外显子缺失突变，21外显子L858R点突变及18与20外显子突变等。自2010年易瑞沙、特罗凯、凯美纳靶向的出世，创造了肺癌治疗史上的奇迹。后续抑制作用较强的二代不可逆抑制剂阿法替尼也进入大家视野，因其不良反应等原因一直受限。而一代二代药物治疗在一年左右的时间会出现不同程度的耐药，在对于耐药机制的研究中发现了T790M的二次突变，针对于此的三代EGFR-TKI抑制剂AZD9291也因此普及，形成了目前三代EGR-TKI的治疗阶梯。

二、ALK融合或重排      

ALK融合或重排在肺腺癌中占5%-10%，其常见的融合方式是EML4-ALK。其靶向的一代药物是国内已有的克唑替尼，可产生74%的有效率。而长期使用的患者也会在中位1-2年时间出现耐药，即发生ALK守门基因的突变导致继发耐药，从而促发了二代甚至是三代药物的出现，也形成了ALK治疗的三阶梯。

三、ROS1的融合      

ROS1的融合在肺腺癌中突变率较低，1.2%--1.7%，常见于年轻、非吸烟、腺癌、高级别组织病理类型患者。这一基因融合与ALK类似，具有明确的肿瘤形成驱动性及较好的临床疗效。因此2017.2版NCCN指南中首次将ROS1提到肺腺癌的常规检测中，制定了该类患者特定的临床治疗路径。

对于ROS1重排阳性的患者，一线初试治疗推荐克唑替尼用药，有效率可达到72% ，耐药时间19.2 月，病情进展后可以进行化疗或PD-1的免疫治疗。

四、MET扩增或MET14外显子跳跃突变      

MET的扩增及突变发生率在5%左右，MET扩增除了原发驱动外，也常是EGFR TKI类药物耐药的主要原因之一，因此对于这两种情况的患者都需要进行筛查。另外，MET14外显子跳跃突变也是比较特异的一种突变类型，在PROFILE 1001临床试验中，采用克唑替尼治疗MET14突变的患者，有效率达到了44%，PFS在5个月随访时尚未达到。

五、BRAF V600E突变

     

BRAF突变在肺癌中发生率占2%-4%，其中V600E/V600K的突变占主体。且BRAF类型的突变在甲状腺癌、黑色素瘤、结直肠癌甚至是部分免疫性疾病中都有发生，其特异性靶向药物威罗非尼及达拉非尼临床疗效较好，单药治疗此类患者的有效率维持在40%左右，无进展生存时间PFS达到7个月左右。同时达拉非尼与其下游靶点药物曲美替尼的联合用药治疗可将这类患者的有效率提高到62%，所以此类型患者的靶向治疗也是非常建议。

六、HER2突变

     

HER2突变在肺腺癌中发病率占4%左右，针对此的靶向药物阿法替尼在兼跨EGFR外，对HER2突变的患者也具有一定的疗效，这方面在一项小宗试验中得到了证实。下图是1例有效患者服药前后的变化。

七、RET融合

     

RET融合发生率占腺癌的1.4%，常见于腺癌和腺鳞癌，不吸烟或有过往吸烟史患者，低分化肿瘤，更早出现淋巴结转移的患者。在没有其他突变的非吸烟患者中发生率增高。在一项临床试验中，其靶向药物卡博替尼治疗RET融合的NSCLC患者有效率达到了44%，无进展生存时间PFS7个月。

八、KRAS基因的突变      

  KRAS突变在肺腺癌中突变率最高，但可惜的是由于该位点研发药物难度较大，至今没有疗效较好的药物。其下游靶点MEK位点的抑制剂曲美替尼治疗KRAS突变的患者有效率是12%，与化疗联合后有效率增加到28%。另外，此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗，临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。

目前肺癌的治疗不再是传统的化放，在每一位肺癌患者接诊时更应该进行具体的类别划分，适合靶向治疗的从患者长期生存时间及质量上考虑还是应该积极地进行靶向治疗。相信也会有更对的驱动基因及药物被发现及研发，为肺癌的靶向治疗之路添砖添瓦。

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