FGFR靶点:癌症靶向治疗的一颗冉冉升起的新星

今天要为大家介绍一类新的靶点----FGFR，中文名成纤维细胞生长因子受体（共包含FGFR1-4），其属于跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）家族，是成纤维细胞生长因子（FGF）的高亲和力受体。FGF / FGFR途径的异常信号传导与多种恶性肿瘤的发生密切相关。特别是是一些无靶药的上皮性的肿瘤如肺鳞癌、胆管癌、胰腺癌等。2018年关于此靶点的数据报道都非常的出彩，国内新药研发也异常激烈。特为大家汇总一下，期待一下这类别出心裁的新靶点新药。

肺癌

近年针对肺腺癌的分子靶向药物迅速发展，极大的改善了患者的预后，然而，对于肺鳞癌尚无安全有效的分子靶向药物应用于临床。结合多方面的数据发现，FGFR家族 （FGFR 1-4）是肺鳞癌中突变频率最高的酪氨酸激酶家族基因。而目前关于FGFR作为肺鳞癌治疗靶点的研究也取得了一定进展。

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BGJ398治疗肺鳞癌，疾病控制率为47.6%

FGFR是一种细胞表面的酪氨酸激酶受体，可调节细胞的存活和增殖，有不同亚型（FGFR1，FGFR2，FGFR3）。13%-25%的肺鳞癌中存在FGFR1基因扩增（基因拷贝数非正常的增加，可理解成一种突变），FGFR1扩增和吸烟有关，且预示总生存期较短。2017美国临床肿瘤学年会发表了新靶向药——FGFR抑制剂BGJ398治疗肺鳞癌的I期临床试验结果。

针对FGFR1-3的小分子抑制剂BGJ398的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高， 3例患者获得部分缓解，7例病情稳定，疾病控制率为47.6%，这项佳绩也在JCO杂志上报道。这项试验[NCT01004224]目前仍然正在招募患者，如有感兴趣的患者可以自行寻找渠道报名。

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AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%

AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。

试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR,8%），4例患者病情稳定（SD,31%），疾病控制率为39%，中位总生存期（OS）为4.9个月。

安全性方面，毒性反应一般发生在胃肠道和皮肤粘膜表面，最常见的2级不良反应有便秘、口干、疲乏、腹泻、呼吸困难、食欲减退、呕吐和皮肤干燥等等。6例患者出现3级的不良反应。

胆管癌

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Infigratinib治疗胆管癌，疾病控制率为83.6%！

2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。其中Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂。

试验结果

这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。

试验的次要研究终点为潜在性患者（6个周期前完成或停止治疗的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现：DCR为83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS为12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。

最常见的治疗相关不良反应为，高磷血症(73.2%)、疲劳(49.3%)、口腔炎 (45.1%)、脱发(38.0%)、便秘(35.2%)、干眼症(32.4%)和味觉障碍(32.4%)。其中57例患者(66.2%)出现3/4级不良反应，最常见的是低磷血症(14.1%)、高磷血症(12.7%)、低钠血症(11.3%)和口腔炎(9.9%)。

展望

德克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠肿瘤内科教授Milind Javle博士表示，“绝大多数患者在infigratinib治疗后要么部分缓解，要么病情稳定，疾病控制率在80%以上，这对于这种疾病的靶向治疗来说疗效是非常显著的。目前，这是FGFR融合患者规模最大、随访时间最长的试验。”

“这项研究告诉我们，FGFR融合发生在15%的患者中，并且更容易出现在年轻女性患者中，研究结果也支持FGFR2作为该患者群体的治疗靶点，因此infigratinib也被批准允许进行下一步的临床研究”Milind Javle博士表示，“下一步想看看infigratinib是否可以拓展到一线治疗领域，我相信在一线治疗中也能看到不错的疗效。”

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Pemigatinib治疗胆管癌，疾病控制率为85%

Pemigatinib是针对FGFR 1， 2和3的口服小分子抑制剂，其相关临床前数据体现了针对发生FGFR基因变异的瘤种的优异疗效和安全性。Pemigatinib已在FGFR基因变异驱动的恶性肿瘤里开展了验证安全性以及疗效的二期临床试验。

试验结果

Incyte在2018 ESMO上公布了Ⅱ期临床研究——FIGHT-202的最新数据。此次研究旨在评估pemigatinib（INCB54828）针对至少经历过一次治疗失败，晚期/转移性或手术无法切除胆管癌患者的治疗效果。

试验将招募的患者分成三组，队列A（FGFR2基因易位，47例患者），队列B（其他FGF / FGFR遗传改变，22例患者）和队列C（无FGF / FGFR遗传改变，18例患者）。研究以21天周期（两周试验/一周休息）为一个周期，期间所有患者用药剂量均为口服pemigatinib 13.5mg/d，直至出现放射性可测的疾病进展或不可接受的不良反应。

大会上所公布中期数据是经过至少8个月的长期随访得到的，队列A患者的总反应率（ORR）为40％，其中19例（40％）患者部分缓解，21例（45％）患者病情稳定（SD）；综合疾病控制率（DCR）为85％（40/47）；此外，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。

队列B患者的疾病控制率为46%，中位PFS为2.1个月，中位OS为6.8个月；队列C患者的疾病控制率为22%，中位PFS为1.68个月，中位OS为4.0个月。

展望

“这项研究不仅证实了Pemigatinib具有良好的抗癌活性，而且显示了出色的疾病无进展生存数据。作为一名临床医生，我非常期盼Pemigatinib的获批，希望晚期胆管癌患者能早日用到这个药”，来自法国Institutde Cancérologie Gustave Roussy医院的Antoine Hollebecque博士表述。

尿路上皮癌

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Vofatamab治疗尿路上皮癌，疾病控制率80%，无进展生存期翻倍

vofatamab（即B-701）是一种针对FGFR3突变的单克隆抗体，约15%-20的晚期疾病患者携带FGFR3基因突变或融合基因。近期，一项Ib/2期随机、双盲、多中心研究报道出来，主要对比vofatamab +多西紫杉醇与安慰剂+多西紫杉醇对晚期尿路上皮癌患者的治疗效果。这项试验证实了新药vofatamab对于携带FGFR3突变的晚期尿路上皮癌患者具有良好的治疗前景。

试验结果

试验招募的晚期尿路上皮癌患者均为标准治疗后病情复发或对标准治疗不敏感的患者，在可进行初次评估的17名患者中有5名携带FGFR3突变或FGFR3-TACC3融合基因。初步结果表明，在17名患者中，有1名患者达到完全缓解，2名患者达到部分缓解，疾病控制率为58%，无进展生存期为3.25个月；在携带FGF3突变的5名患者中，有1名患者达到完全缓解，1名患者达到部分缓解，疾病控制率为80%，无进展生存期翻了一倍，为7.9个月。

根据初步试验结果，研究人员认为，vofatamab联合多西紫杉醇的早期安全性和耐受性结果良好。当然，还需要进行持续评估，以确保安全性和评价疗效。

获FDA快速通道资格

鉴于vofatamab的优秀治疗效果，FDA已授予vofatamab快速通道资格，用于治疗携带FGFR3突变的晚期或转移性尿路上皮癌患者。

“快速通道资格有可能减少药物从试验研究走向临床实践的研发时间和成本。” Rainier Therapeutics法规事务副总裁Valerie Fauvell说道，“我们期待与FDA合作，通过临床研发和监管流程迅速推动vofatamab的开发进程。”

胃癌

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AZD4547治疗胃癌，有效率33%，且FGFR扩增程度越高，反应越好

在一项试验中，招募了9例FGFR2扩增胃癌患者使用AZD4547治疗，3例患者表现出很好的应答，有效率为33%，中位PFS为6.6个月。

将这些患者的FGFR扩增数进行细分，发现肿瘤中FGFR基因扩增程度越高，对FGFR抑制剂的反应越好，并且在本实验中，也只有高程度扩增的胃癌患者才观察到应答。这项结果可能预示着FGFR不仅可以作为胃癌的靶点，还可以作为疗效预测指标。

国内在研FGFR靶点药物

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