父母的压力会遗传给我吗？
新冠肺炎疫情的大流行，不仅让无数人经历疾病的折磨，同时也引发了一场心理“海啸”：病毒环伺的威胁，以及工作和生活的变故，这些压力在不同程度上给予我们这一代人独有的创伤。然而，压力并不仅仅在当下影响着我们每个人，甚至会延续到后新冠时期。我们可能也需要开始思考：创伤是否会如同遗传疾病一般，传递给我们的下一代，成为后代生命本身的一部分？
这个问题目前很难回答，但一部分答案，或许就藏在祖辈经历过的其他大事件中——比如1944年发生的荷兰大饥荒。由于纳粹截断了粮食供给，荷兰各地遭遇史称“饥饿的冬天”的严酷考验。截止1945年5月，也就是二战结束之前，已有两万多人死于饥荒，450万人出现严重营养不良。然而，饥荒对荷兰的影响，似乎一直延续到了现在。
针对这一时期的研究发现，如果母亲怀孕时受到饥荒的影响，其后代相比于那些在产前就营养充足的同龄人，在成年后更有可能患心脏病、糖尿病和精神分裂症，他们的肥胖率较高，寿命也更短。同样，聚焦于大跃进时期年轻孕妇的研究还指出，在胎儿期受饥荒影响的人，也更可能在成年后罹患高血压和认知功能障碍。
在1945年投递给荷兰的食物配给。图片来源：Dutch National Archive
饥荒带来的这些惊人后果，只是所谓“代际创伤”的冰山一角。有大量的研究发现，纳粹大屠杀的幸存者，殖民侵略阴影下的美洲原住民，911事件的目击者，甚至美国南北内战的俘虏……这些遭受过创伤的群体，不仅自己一生都要受到诸多精神和生理疾病的困扰，例如创伤后应激障碍（PTSD）和免疫系统失衡，他们的子女似乎也面临着抑郁症、焦虑症、糖尿病在内的各种健康问题，其寿命也可能比同龄人更短。
科学家们开始猜测，这一现象的背后应该有着一个根本的原因。从生物学的角度解释，创伤并不仅仅是通过社会地位和家庭条件等因素传递的，也可能借由一种独特的机制——表观遗传，深刻地影响着我们的后代。
产前压力可以影响婴儿今后的健康状况。研究发现，营养不足的胎儿在出生后个头较小，而在成年后他们更容易罹患肥胖及其相关慢性代谢性疾病。图片来源：CHRISTIAN HAUGEN VIA FLICKR
要理解表观遗传和它的独特之处，我们首先需要知道，基因并不完全决定生命的发展轨迹。
举个例子，已知某些基因可能导致精神分裂症，然而同卵双胞胎却不一定同时患病。既然他们有着完全一样的DNA，为什么还会有这种潜在的差异呢？这是否意味着个体的经历也在很大程度上影响着他的命运？
答案就在于表观遗传，一种基因组之外的遗传机制。在不改变任何遗传密码（DNA序列）的情况下，表观遗传机制就能控制基因的表达。也就是说，维持我们生命的蛋白质或RNA，虽然是通过体内的基因转录出来的，但它们和外界环境还有深层的联系。
直到1975年，人们才认识到这种联系。当时的科学家们发现了一种DNA的化学修饰机制，即“DNA甲基化”。后来人们又发现了其他化学修饰，例如组蛋白，这些分子都能“打开”或“关闭”基因来控制基因表达产物，从而改变细胞内的活动。
表观遗传图解。图片来源：WikiMedia Commons
创伤，正是这样作用于我们的身体和大脑的，并很可能贯穿我们的一生。以童年创伤为例，在父母离异、虐待和霸凌等极端压力下成长的孩子，成年后将面临很多健康风险：心脏病、酒精和药物滥用、抑郁症、自杀，甚至癌症等。一个原因或许在于，他们身体的压力调节机制已经遭到破坏。
当面对危险时，我们的身体和大脑就会进入所谓的“战或逃”模式，并随即释放压力激素——糖皮质激素。这些激素会和神经细胞上的“专属”受体结合，帮助我们应对压力并渡过危机。然而，对于创伤儿童来说，DNA甲基化，即甲基基团联接到DNA上，抑制了基因表达出受体蛋白。于是糖皮质激素受体变少，但糖皮质激素本身还在增多。就这样，即使压力已经褪去，这种反应也很难停下，从而对身体造成持续的伤害。在我们“压力山大”的时候，体内还有很多类似效应发挥着作用。比如，皮质醇会对大脑中负责记忆的海马体产生表观遗传，引发情绪、代谢和免疫等方面的问题。
然而，这些发现也引发一个有趣的疑问：表观遗传效应，特别是压力带来的影响，能传递给下一代甚至更多代吗？
让我们将目光放回到荷兰饥荒。在上世纪90年代，哥伦比亚大学的流行病学家L·H·拉米（L.H. Lumey）采集了上千份荷兰人的血液样本。这些样本来自孕育于饥荒时期的那一代人（饥荒世代），以及他们在饥荒前后出生的兄弟姐妹。
10多年后，当研究者分析这些样本的DNA后发现，某些DNA甲基化与饥荒世代的健康状况有关。例如，甲基基团“关闭”PIM3基因，导致人的代谢变慢而体重上升，这就解释了为何饥荒世代的肥胖率较高。拉米等人在发表于《科学进展》（Science Advances）的论文中猜测：正是饥荒将甲基基团添加了到胎儿体内。
极端压力带来的甲基化，似乎也出现在了大屠杀幸存者身上。一项遗传学分析指出，那些身陷集中营的犹太人，目睹或惨遭酷刑的犹太人，或者在纳粹阴影下四处躲藏的犹太人，都有更高水平的FKBP5甲基化，甚至他们的后代也是如此。FKBP5是和压力机制有关的基因，研究者据此认为，如果存在创伤传递效应的话，应该会表现在这一基因上。
创伤可能随着特定基因的表观遗传学修饰代际传递。图片来源：SFU
那么，这些结果是否能说明创伤可以传递给后代？很多科学家都怀疑，类似研究的样本太小，方法不够严谨（如未分离血液中不同类型的细胞），也没有排除社会因素等等，还不足以推断出创伤的传递存在表观遗传基础。更重要的是，分辨哪些是遗传的影响，哪些是表观遗传的影响，并不是一件容易的事。
正如遗传学家埃文·伯尼（Ewan Birney）在《卫报》撰文评论的那样：“人们很容易过度简化‘表观遗传’一词，而且还有人将其当作遗传学的不准确替代词。”
其实纵观整个生物界，科学家们已经发现表观遗传的遗传效应在植物中相当普遍。然而它在动物身上的影响，科学家才只是刚刚了解。
在一项经典的动物实验中，研究人员发现，经历恐惧的雄性小鼠会将这种恐惧传递给之后的两代小鼠。如果小鼠在闻到樱花味的时候遭到电击，那么它的后代会保留这种“记忆”，面对同一味道时表现出类似焦虑的行为。其他研究表明，能产生代际效应的还有高脂饮食、可卡因和长期压力等。
为了研究雄性小鼠表观遗传的传递机制，神经生物学家特蕾西·贝尔（Tracy Bale）主导了一系列实验，并在2018年11月举行的神经科学学会年会上公布了结果。她的研究团队在此前就已经观察到，父辈压力会减弱小鼠后代对压力激素的反应。他们进一步发现，压力信息可以通过所谓的“胞外囊泡”传递给精子。胞外囊泡相当于细胞送出的“邮政包裹”，其中包裹着细胞分泌的蛋白质、脂质和核酸。实验中用到的胞外囊泡来自那些与精子交互的细胞。
精子可能携带着表观遗传的标记，图片来源：Shutterstock
不过，也有其他理论试图解释精子为何携带有表观遗传的标记。一项小鼠研究指出，附睾中产生的非编码RNA可能会添加到精子的基因上。贝尔的博士后克里斯·摩根（Chris Morgan）对20名年轻男性被试进行了跟踪研究，初步结果也表明，当这些被试报告自己感受到数月的压力时，精子的非编码RNA就会发生变化。
但是，精子上的标记如何留给下一代呢？毕竟，在精子和卵细胞结合的过程中，两者携带的大部分化学标记都会遭到“清洗”，受精卵随后的发育过程也很难让这些标记“逃过一劫”。有研究认为，精子的非编码RNA参与的表观遗传修饰可能拥有印记区域的特征，如果该表观遗传修饰逃逸着床前胚胎及胎儿原始生殖细胞中的重编程过程，则这种表观遗传修饰即可“记忆”在配子中，跨代传递。
随着更多的研究跟进，表观遗传的代际效应或许可以逆转。
回到小鼠的樱花气味实验，在后续的实验中，研究人员测试了害怕樱花气味的雄鼠如果后来对该气味“脱敏”了，会对下一代有什么影响。实验让雄鼠反复地闻樱花味，但不再对其进行电击。结果显示，这些雄鼠重新建立了樱花气味和电击之间的联系，樱花味不再意味着会被电击，而在脱敏过程之后，雄鼠的精子不再有对于该气味“感到恐惧”的表观遗传特征，它们的下一代也不会表现出对樱花气味的高度敏感。
心理疗法或许可以“治愈”代际创伤，图片来源：Photo by Toa Heftiba on Unsplash
因此，如果小鼠“遗忘”了某种气味与创伤经历的联系，下一代很可能不会受到任何影响，而如果人类以类似的形式继承了压力和创伤，DNA所受到的影响或许可以通过认知行为疗法等方法来“逆转”。此外，研发治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍的表观遗传药物也已成为时下热点。在暴露疗法（认知行为疗法的一种）中，患者在安全可控的环境中暴露于引发焦虑的刺激之下，一段时间后，患者会“脱敏”，从而减少刺激和焦虑之间的联系，在这过程中，研究证实脑源性神经营养因子（BDNF）和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）至关重要，这两个基因乙酰化水平的增加可以提升治疗的成功率，乙酰化实现了这些基因的转录激活，也增加了神经可塑性。由此，增加这两个基因的乙酰化水平是目前治疗焦虑症的表观遗传药物研究的焦点。
尽管表观遗传药物研究还存在着诸多困难，比如如何确保药物的特异性，让它能针对性地清除有害的基因表达，而不会影响其他正常的基因表达，但表观遗传药物有潜力成为精神药物的突破，未来或许能开发出一款药物，“一键清理”压力状态下染色质的表观遗传修饰状态，从而恢复正常的基因表达，让精神创伤消失在代际传递中。
迭起兴衰，风云变幻，曲折向前的文明背后记录着每一代人类的匍匐前行。纵观历史，创伤四伏，但人类没有因此深陷泥潭，无法自拔，表观遗传的可塑性必然在其中起着作用。正处大流行病背景的社会，也应受此启发，重视人群的精神健康问题——治愈这一代，为了下一代。
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