“爱社交”的线粒体，如何影响我们的健康？

KEYPOINTS

○ 科学家认为线粒体需要被视作首个已知的具有“社交”属性的细胞器。

○ 线粒体的多样性、互动性和合作性，提示生物体里存在这样的线粒体社交网络。

○ 线粒体互动方式可能有某种电磁信号的参与，它的社交性可能与遗传多样性有关。

○ 线粒体网络的研究可以为我们提供更多关于疾病和健康的线索。

马丁·皮卡德（Martin Picard）的博士研究主攻老龄化和线粒体之间的联系，研究过程中他频繁观察到这些释放能量的细胞器的显微照片。不过直到他的毕业论文快完成的时候，他才初次在倍速视频中观察到了线粒体在人体活细胞里的活动现象，这让他大受启发。

带有荧光染料标记的线粒体像弯曲的霓虹曲线在浑浊充盈的细胞内部爬行，或伸展、或伸缩、或融合、或分离，贴近彼此然后又分道扬镳。线粒体表现出明显而又迫切的社交倾向，让皮卡德想起一些复杂生物之间的社交行为，比如鱼和蚂蚁。“只是线粒体看起来更原始一点。” 他补充道。

▷ 线粒体在卵巢细胞的伪彩色横截面图中看上去像是带有黄色边缘的细胞器。有证据显示，线粒体互相之间会发送信号，并在细胞网络里协同运作；图片来源：P.M. Motta, S. Makabe & T. Naguro/Science Source

如今，马丁·皮卡德已经在自己的实验室和其他实验室里进行了数年的研究，这些研究突出了线粒体之间动态互动的重要性，也让马丁·皮卡德更加坚持自己的主张。作为一名任职于哥伦比亚大学的线粒体精神生物学家，皮卡德和神经科学家卡门·桑迪（Carmen Sandi）最近在《神经科学和生物行为评论》（Neuroscience & Biobehavioral Reviews）期刊上发表了文章，他们认为线粒体需要被视作首个已知的具有“社交”属性的细胞器。

线粒体的“社交性”

为了论证自己的观点，两位科学家引用了一系列发现结果，显示了线粒体出人意料地相互依赖，其功能远远超过人们熟知的“细胞发电厂”的作用：它们能够生成某种类型的激素、激发免疫反应、以及塑造细胞的发展命运。为了实现各种各样的目标，这些线粒体像在蚁群里的蚂蚁一样，会分配任务、组建群体、同步活动、回应环境和其他线粒体。皮卡德和桑迪认为，将线粒体视作“具有社交性”对于解释线粒体的个体行为可能是至关重要的，同时也可以向我们揭示线粒体的共性，正是这样的共性影响了人类健康。

尽管人们对于“社交性”这一标签仍有保留，其他科学家大体上赞同，对于线粒体在细胞内部和细胞间建立的熙熙攘攘的信号网络的理解，能够帮助人们解锁关于健康和疾病的秘密。任职于宾夕法尼亚大学的分子神经生物学家詹姆斯·艾博怀恩（James Eberwine）认为：“如果我们理解线粒体是如何一起行动的，并且学会如何操控它，我们应该能够获得更多生物学洞见。”

▷ 图片来源：Into the Mitochondria/ Alexey Kashpersky, Newt Studios

线粒体社交性的深层原因

为了能够理解像线粒体这样的细胞器为什么具有社交性，我们可以想想社交性是有着深层次进化根源的现象。即使细菌是一种最简单的有机体，它们仍旧表现出惊人的群体行为，它们可以独立行动或者一起行动，互相交流和合作，形成复杂的结构。

20亿年前，在单一细胞生物体的全盛时期，线粒体的前身是细菌，这些细菌在比自己更大的细胞里发现了容身之处，并为这些细胞提供能量。这种共生产生了很多好处，甚至可能为多细胞有机体的进化提供了动力。作为其细菌祖先的“遗产”，线粒体仍旧携带着自己的小基因组，并且区别于细胞核里的细胞基因。

不过尽管我们所有的线粒体是遗传自我们母亲的卵子，个体线粒体的基因组也存在差异性。有些线粒体拥有十多组基因组，然而其他线粒体可能只有一组、甚至没有。这些线粒体的基因组自身同时还携带了细微的遗传变异。虽然一些变异可能会造成线粒体功能紊乱或者被剔除，艾博怀恩推测，遗传多样性总体来说是好事情，因为它能够促成不同的行为或功能。

▷ 两个人类细胞（HeLa 细胞）中的线粒体网络（绿色），图片来源：By Simon Troeder https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=43377206

甚至跳出遗传层面来考虑，多样化对于线粒体在细胞内扮演的角色也是十分关键。在胚胎发育阶段，细胞开始分裂和分化，线粒体也发展出一系列数量庞大的设计和功能。虽然所有的线粒体有能力以三磷酸腺苷（ATP）的形式产生能量，它们在不同的组织里会承担其他特殊功能。举例来说，在肾上腺皮质里，线粒体参与生成荷尔蒙皮质醇；在肝脏里，线粒体能协助氨代谢。

不过尽管线粒体看似是单个实体，它们在自己的生命周期中会经常融合交织。数十年来，科学家们已经知道线粒体相互融合，将细胞膜合并成为单一的、有分支的结构，然后又通过裂变成为个体。加州大学戴维斯分校的朱迪·南那利（Jodi Nunnari）表示，这两个过程根据细胞的状态和需求不断地交替变化。她的实验室在线粒体动态研究方面一直处于领先位置。

这些线粒体的集合能实现多重目的，至少其中一个目的是为了合作。如果单一线粒体缺少基因组或者拥有功能失调的基因组，那么它可以通过与临近的健康线粒体融合来“挽救”其功能。朱迪表示，它们形成的联结结构为共享化学信号和蛋白质创造了管道，而且这样的融合可能会帮助蛋白质在线粒体之间更均匀地分配。但是融合也不会混合所有事物。“在一个网络里保持一点独特性也是很重要的。”她这样说道。

电磁信号？

科学家们逐渐了解到线粒体的互动方式并不局限于融合。在一些不那么投入的“部分融合即分离（Kiss and Run）”的情况下，它们也可以通过短暂结合细胞膜，或者通过被称为纳米隧道的长突出物，向彼此输送物质。这样的现象一般能在线粒体流动性较小的细胞里找到。

2015年，马丁·皮卡德在费城儿童医院的道格拉斯·华莱士（Douglas Wallace）的实验室里做博士后，他和同事发现了线粒体另一奇妙的沟通模式。在哺乳动物细胞里，线粒体相互接触，并在接触点形成了对接嵴的联结，嵴就是细胞膜内部深色的皱褶，在显微照片里看起来类似烤肉上的纹路。为了能够实现这样的对接，线粒体必须向同类传达嵴的位置信号，然后相应地重新对接嵴。

▷ 内膜有皱褶，称为嵴，Picard 的研究小组观察到，当线粒体接触时，它们的嵴可以排列在膜的两侧

图片来源：doi.org/10.1038/ncomms7259

皮卡德表示，他的最佳推断是“线粒体传递了某种电磁信号”。在这些细胞膜内折痕上，食物转化而来的分子被用来透过细胞膜泵入带电离子，使得膜电位达到180毫伏。用于平衡膜电位的离子冲回细胞膜的合力可以生成三磷酸腺苷（ATP），同时还产生了一股电流和伴随的磁场。如果线粒体之间的确传送了电磁信号，该信号会比细胞器之间的化学信号传递更快。不过这样的额外速度是否有任何功能上的意义还不为人知晓。

研究者们大概还没有穷尽亟待发现的互动模式。约翰霍普金斯大学医学院的心脏生理学家布莱恩·奥鲁克（Brian O’Rourke）表示：“我们才刚刚开始尝试理解线粒体是如何和彼此沟通的。”

另外未解之谜是这些线粒体之间的沟通究竟有什么有意义。美国国家癌症研究所的细胞生物学家娜塔莉·波拉特施留姆（Natalie Porat-Shliom）指出，一个宽泛的答案是这些社交行为提升了整个有机体的效率。她表示：“一种理解是这些化学反应都是为了改善新陈代谢以及相关功能。”

同步的利弊

举例来说，在一些案例里，线粒体之间的沟通交流可能会在协作细胞间同步产生能量。几年前，波拉特施留姆和她的同事们研究了唾液腺体的腺泡细胞，这些腺泡细胞与分泌唾液的行为保持一致。该团队观察了麻醉中的老鼠的唾液腺体细胞，注意到腺泡细胞的同步工作也延伸到了它们的线粒体中：并且在许多案例中，即使细胞没有分泌唾液，线粒体的膜电位每12秒钟就会上升和下降一次。

波拉特施留姆认为线粒体向其他线粒体传递生命周期较短的分子来联结细胞间的振荡，这可以帮助主体在受到刺激分泌唾液时协调能量的喷发。她表示：“这样可以让所有细胞同时以合适的力度做出反应。”

其他研究者群体还发现了类似的同步振荡，有时在其他的细胞类型里被称作“频闪（flashes）”。但是这一现象并不普遍，波拉特施留姆补充道：“有些细胞，比如肝脏内的细胞，不会以同样的方式同步新陈代谢，这也许是因为它们执行不同的功能。”

的确，奥鲁克补充说同步可能并不一定是件好事情。许多年来，他的实验室研究为心肌细胞的收缩提供能量的线粒体之间的耦合振荡。当他和同事们用激光刺激单独的心肌细胞内部的小片线粒体后，这些巨大细胞里的大多数线粒体最终开始协同振荡。

奥鲁克将这种耦合视作一种有潜在危险后果的应激反应。他团队的研究结果表明同步活动有时可以抑制细胞的收缩，从而损坏从一个心脏细胞传输电信号到另一个心脏细胞的功能，并打断心脏内部的协同反应。他

们在研究动物的心脏组织时发现，心脏从供血中断中恢复时，耦合振荡可能会导致心律不齐。奥鲁克表示：“与在唾液腺体细胞内不同，脉冲产生的三磷酸腺苷（ATP）并不适用于心脏，这是因为心脏器官在收缩中和收缩之间对于能量有持续的需求。”

▷ 线粒体呈洋红色，细胞核呈黄色。线粒体的两个种群可以通过它们的行为来区分：细胞膜附近的线粒体大多留在原地；位于中心的线粒体更有活力，

图片来源：doi.org/10.1016/j.celrep.2014.09.022;  

doi.org/10.1016/j.isci.2018.12.036

大体上，人们越来越认可细胞内线粒体的多样性，以及它们集体行为的倾向。线粒体通常以群体聚集，或者形成表现截然不同的独特群体，而且“每个群体可以各自同时做不同的事情”，德国哥廷根大学的细胞生物学家努诺·莱蒙多（Nuno Raimundo）如此解释道。

举例来说，神经科学家们通常认为线粒体在神经系统的不同部位会拥有不同的样貌。在某些类别的神经元中心，线粒体可以长得像橄榄球或者呈现管状。在从其他神经元那里接收信号的细长的神经树突中，线粒体形成了长长的、有分支的网络；在向外发送信号的神经轴突中，线粒体看上去更像网球。根据最新的研究显示，线粒体的这些形状使得它们能够吸收不同量的钙，以满足整个细胞对于离子的不同需求。

有力的类比

对于皮卡德和桑迪来说，有多项研究文献重复记录了线粒体的多样性、互动性和明显的合作性，指明了生物体里存在这样的线粒体社交网络。桑迪补充道：而且这些社交网络可能会超过细胞的范围，比如肾上腺内的线粒体参与生成的皮质醇可以影响到其他部位的线粒体，从而创造了远程沟通压力的方式。

作为一个线粒体精神生物学家，皮卡德主要研究线粒体层面是如何感知心理应激的，以及其生理后果是什么。而线粒体的社交性正是生命广泛联通的一个组成部分。本质上，社会性会催生更多的社会性，可以这么理解：线粒体的社交性促成了细胞间合作，然后又帮助形成了相互依赖的器官，最终促成复杂的有机体。皮卡德说道：“动物的社会属性则是较低级生命形态的社会性延伸。”

▷ 图片来源：Drifting Mitochondria/ Alexey Kashpersky, Newt Studios

但是即使有些科学家已经对于研究线粒体互动行为的重要性有着满腔热情，他们仍旧犹豫要不要给这样的行为贴上“社交性”的标签。南那利说道：“这个类比非常有力，但是我尽可能不将线粒体人格化。”

其中一个问题是像“社交性”或者“合作性”这样的描述暗示着些许中介性质，这对于细胞器来说感觉不太合适。莱蒙多解释道：“并非这些线粒‘想要’群聚或者它们‘不想’，这是它们与生俱来的行事方式。”

同时，他还指出将线粒体视作社交网络的参与者是有利的。科学家们在线粒体的研究中采取了典型的还原论方式，即解剖单个的基因以及其生物活动所需的蛋白质。这样的研究对于理解线粒体互动行为的具体细节是至关重要的。莱蒙多表示：我们应该将研究范围拓展到互动行为本身。若要这样做，有时候可能会需要我们将线粒体视作独立加工信息的个体，同时做出集体反应。

指向健康和疾病的线索

莱蒙多认为将线粒体视为一个社交网络，可能也会对研究不同类型细胞器之间的信号传递有着广泛的重要性。数十年里，研究已知线粒体与细胞核有密切关系，细胞核内存在线粒体蛋白质大多数的基因。但是，越来越明显的是，线粒体也和其他细胞器也有着许多互动。

对于线粒体网络的研究已经为我们提供了一些疾病的洞见。举例而言，一些科学家怀疑能量代谢缺陷是帕金森病的诱因之一，但是目前为止，帕金森病患者和健康人群之间的神经元线粒体没有明显的差别。但是卢森堡卫生研究所的何峰（音译）领导的研究团队最近处理了700G大小的显微镜视频，视频内容是帕金森病患者的肠道神经元。该系统识别了近20个特征，从细胞器的密度、彼此之间的接近程度和相互作用方面对帕金森患者细胞中的线粒体网络进行了数学性概括。这项研究虽然只检测了少数帕金森病患者，但是发现这些特征可以集体上将帕金森病患者同健康人群区分开来。对于何峰而言，似乎帕金森病患者的线粒体网络没有那么高效，而低效率的线粒体网络可能导致了帕金森病。何峰解释道：网络研究可以重塑我们对于体内不同细胞类型的理解，因为此类研究捕捉到了生物层面的多重现象，而还原论的方式容易遗漏这些现象。”

皮卡德表示：“最终，研究线粒体网络可以向我们提供新型治疗方法的线索。”但是他对于改善线粒体沟通的意义已经有了不同的看法。在2013年的一项研究里，他和同事们让老鼠们在转轮上面跑了3个小时，然后仔细观察了它们小腿下部肌肉里的线粒体，这些线粒体互相摩擦，形成了新的联结，也就是当它们对接嵴的时候同样的联结。这就可能意味着锻炼身体之所以健康，部分原因是它促进了线粒体的沟通。皮卡德说道：“锻炼身体使得线粒体更爱社交。”

关于作者

Katarina Zimmer

一位科学和环境记者，其作品曾出现在《科学家》、《国家地理》、《BBC 未来》、《科学美国人》等著名刊物，她曾开发了一种机器学习算法，可以根据蝙蝠的回声定位呼叫来识别蝙蝠物种。

作者：Katarina Zimmer

编译：Amber蕴桉

审校：Vicky

编辑：Jiahui，EY

原文：https://www.quantamagazine.org/social-mitochondria-whispering-between-cells-influence-health-20210706/