追问研讨会 | 我们如何感受世界？追问2021诺贝尔生理学或医学奖（下）

追问按

2021年10月4日，2021年诺贝尔生理学或医学奖颁布，获得者为David Julius教授和Ardem Patapoutian教授，以表彰他们在“温度和触觉感受器”上做出的卓越贡献。

温度和触觉的感知对我们如何感受世界是如此重要，它们是我们感知世界并与周围世界进行互动的基础感知之一。David Julius利用辣椒素识别出皮肤神经末梢中对热有反应的感受器——TRP蛋白家族，而Ardem Patapoutian通过压力敏感性细胞发现了一类新型感受器——Piezo蛋白家族，它们可以对皮肤和体内器官中的机械刺激做出反应。这些突破性的发现让我们得以了解神经系统如何感知热、冷和机械刺激。正是David Julius教授对和Ardem Patapoutian教授的研究，使得我们可以揭开环境感受和大脑神经冲动之间的联系，并为我们探索未来更多的疗法提供了可能性。

在TCCI举办的“追问研讨会·特别活动”上，我们邀请了上海交通大学医学院基础医学博士崔雯雯作为主持人，师从此次诺奖得主David Julius教授、哈佛医学院/霍华德休斯医学研究所博士后研究员高源；师从以钾离子通道的结构和功能研究获得2003年诺贝尔化学奖的Roderick MacKinnon教授、华中科技大学同济医学院教授郭雨松；浙江大学基础医学院副院长、教授，博导，浙江省杰出青年基金获得者杨巍；武汉大学生命科学学院细胞生物学系教授，博士生导师姚镜作为嘉宾，共同带领大家走进本次获得诺奖的研究。

以下为本期活动“问答环节”的具体内容，欢迎阅读并继续追问。（点击阅读回顾内容上篇）

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Q

我们能用电子显微镜观察到激活的离子通道的整个过程吗？

高源

我觉得刚才提出的这个问题，大概是我们做结构生物学家的梦想之一。就是说何时能用电子显微镜对着一个细胞，就能看到像放电影一样的过程：这个通道是如何激活的。能达到原子分辨率当然是最好的了，但事实上目前还是比较困难的。

首先冷冻电镜技术解析结构的基础，相当于对着同一个物体拍了成千上百万张照片——在不同角度拍出来的。然后通过不同角度获得的这些照片，来重新构建出物体的三维结构信息。这依赖于非常多的数据，来提供很强的平均算力。所以目前想达成这一目的还是很有挑战性的。当然现在随着各方面算法以及照相机技术的改进，可能需要越来越少的数据就可以解析出同样分辨率的结构，这可以帮助我们逐渐接近这个目标。

对于实现这一目的，我们下一步还有一个可以攻关的突破点。目前的冷冻电镜技术，大家可能听说过单颗粒重构技术。这个技术一般需要把一个个蛋白在体外纯化出来，然后通过对其照相来得到结构。但事实上，当你把这些蛋白从原来的环境剥离开来后，一些跟其环境相关的特质都会失去。我们现在有一个方法叫电子断层扫描——目前也是冷冻电镜学界致力于突破的下一个领域。这项技术有希望能在细胞原位——也就是这些蛋白还在细胞里原来的位置上——解析出它们的结构。虽然说目前这部分技术的分辨率还非常有限，但是我相信在未来几年这方面突破应该很快会到来。到那个程度我们至少可以了解清楚一个蛋白在细胞环境内是处在什么样的状态，它跟周围的其他蛋白如何相互作用，这应该是非常有用的信息。有了这份信息之后就可以结合现在常用的分子动力学模拟来构建出通道蛋白的变化过程：我们可以依据已知的分子之间相互作用的物理学原理，用电脑去模拟和计算这些蛋白在活化过程中，其自身构象变化以及与周围蛋白相互作用的变化。当然这里通过模拟得到的信息，还需要进一步通过实验手段去验证。我觉得把这些手段结合在一起，应该是能逐渐接近这个“分子电影”的目标的。

郭雨松

刚刚高源老师说的原位的结构生物学，可以说是结构生物学的下一个突破方向。我们确实很想知道，在原位的不管是蛋白还是蛋白质的复合体，它们在一个细胞环境当中如何跟其他的蛋白质以及蛋白质复合体进行相互作用。有点类似于蛋白质的社会学——它们在整个环境当中如何相互作用。但这依然是静态的画面，刚刚高源老师说的是用分子动力学模拟可以补充进来一些动态图像。但这依然是模拟出来的、通过计算得到的结果，而在实验方面确实是有技术困难的。

但如果我们暂时不要求很高的分辨率，其实还是有一定的替代手段，比如原子力显微镜就是可以实时进行成像的一种手段。其实它在z轴上的分辨率是相当高的，可以达到纳米级以上。我2019年发表的文章讲述的正是用原子力显微镜去看Piezo的开关状态，我们也确实捕捉到了Piezo关闭和打开两种构象之间的变化。我们给脂质样品上的Piezo进行受力，也就是说它有一个天然磷脂环境，随着受力的增加，我们可以看到这个通道发生了形变——一个明确的构象变化，再把这个力撤掉后我们可以看到Piezo的形变又恢复到了原状。所以虽然原子力显微镜现在只有在z轴上有这样的分辨率，而在xy轴平面上还不能达到我们想要的分辨率，但我们已经能在静态高分辨率结构的基础上，结合原子力显微镜这样的动态实验技术，来弥补整个动态的画面。所以这一定程度上可以帮助我们得到更加完整的相当于电影画面的过程。希望将来原子力显微镜的技术突破，加上原位结构生物学的突破，在不久的将来我们可以达到电影式的蛋白成像。

Q

我们还有一个有趣的问题：有一个发现说世界上有很少一部分人，他们其实缺少Piezo2受体。他们会出现本体感受方面的障碍，就是说如果不看见自己的腿，他们都不知道腿放在哪。是不是我们在说Piezo跟触觉的关系时，这个触觉并不单单指触摸，而有更为广泛的意义？

郭雨松

Piezo通道感受的是机械刺激，所以它可以是触觉，也可以是其他的机械力，比如我们对重力的感受，或者对细胞来说是来自于周围细胞的挤压和接触，这实际上是非常广义的触觉。所以像这些病人确实有这样的情况，他们感觉不到自己的具体位置，也不能够保持平衡，如果他的眼睛被遮住的话是不能够走直线的，他们也没办法知道自己肢体的位置。所以这确实是广义上的机械力感受的缺失。

实际上，除了这个之外，Piezo相关的突变疾病还有很多，比如一些发育上的障碍，例如骨骼发育或心血管和淋巴管的发育会发生问题，其实也是在细胞分化的过程当中，感受机械力的刺激发生了问题。正常细胞分裂会受到周围细胞情况的影响，比如脊椎在发育过程之所以能够正直，是因为它能够受到两边的肌肉同时给的牵拉，但如果Piezo2发生障碍的话，这个牵拉过程也会发生障碍，因此可能会发生脊柱侧弯的表型。

同样，Piezo1也会涉及到很多渗透压的变化，这实际上也是一个机械力，但我们不会称之为触觉。所以说当理解Piezo通道的时候，虽说我们可能比较容易感受的、比较直观的是触觉或者本体感觉，但实际上在人体的生理当中有相当多其他的机械力也是通过Piezo通道来感知的。

Q

我在所有的听众问题当中看到了一个特别有挑战性的问题，它是由一位人文学科的学生提出的：“德勒兹针对培根的绘画提出一种‘触感视觉’的感觉/概念，指的是可触的视觉，请问用神经生物学如何解释呢？比如看3D电影时会感觉经常能碰到自己。”

高源

我先试着猜一下吧，可能没有什么科学依据，只是我个人的一个猜想。我觉得对于我们人类来说，大脑经过长时间的进化，已经达成一些对于周围环境感知的惯式了。就是说通常情况下我们面对的是一个自然的环境，比如说原始人不可能去看3D电影。大脑对于周围的自然环境已经熟悉并形成了特定的认知方式。而当你去看3D电影，这是一个很晚近的，人工的发明。3D电影通过视觉，人为地让你产生了一些三维的感受，这种全新的刺激可能间接地会影响到你的一般认知过程。我们刚才已经说了很多，其实我们各种触觉、视觉、听觉，最终都是要在大脑这个层面进行整合。所以我怀疑当某一些通路发送了让大脑比较疑惑的信号时，就会产生一些错觉。

杨巍

我补充一点，我觉得刚才高老师讲的很到位，确实是这样的一种关系。我们的触觉感知其实外周是感受器来介导，但是到了中枢以后它就会进入到高级的功能，就是皮层、丘脑等，由它们来介导触觉的感知，最后只有在皮层层面上才能够定义触觉。就是触觉感受器被激活，如果还没有到大脑形成意识的话，说不上触觉。所以说进化当中人跟别的动物可能不太一样，就是说你是可以看到一些3D图像，你其实没有真实地去触碰。但是你看了以后感觉好像自己是碰到物体，就是因为你的外周的真实感知这部分，已经被3D这样一个视觉刺激替代了。你的视觉感知一样可以激活到大脑高级中枢，从而引起这样的触觉。就像边上有人在挠痒痒，你也会觉得身上有点痒，其实你本来就没挠痒，但为什么你看别人在挠痒时也会觉得自己很痒？这些都是类似的行为刺激。

姚镜

我简单讲一句。我们今天谈到的温度觉或触觉实际上都隶属于躯体感觉系统，它实际上有赖于感觉系统的一种整合，比如大脑的后顶叶皮层对于这种躯体感觉系统就非常重要。实际上这里谈到了一个非常重要的问题，就是我们今天讲到的，不管是温度感受受体TRPV1或者是Piezo这种触觉感受，都是在受体级别上的感受，我们称之为sensation或者transduction（传导）。实际上最终这种感觉系统的整合，可以理解为特别的一个感受——是在大脑里进行复杂加工后的 perception（感知）。

Q

抑制掉所有的温度感受器就不痛了吗？

姚镜

那我来试着解答一下。温度对我们的机体非常重要。我们刚刚提到的TRPA1是冷的感受器，它也跟家族遗传性的痛密切相关。TRPA1是芥末激活的一个离子通道，比较低的温度能够激活这个通道。它的获得性功能突变会导致上肢疼痛发生。当然另一问题是，这些对温度敏感的TRP通道，实际上感受的范围比较宽，不定于某一点的温度。所以它们之间有重叠，某些缺失并不一定导致机体异常的发生，它们之间是有相互代偿的。

杨巍

我想讲一个概念，我们很多的感知觉，其实在生理和病理的切换都是跟强度有关的。就是说如果刺激是适度的，你感知到的就是生理性的，但如果刺激过度，就会变成病理性。生理性反应的时候就感知热，但如果强度刺激大了以后它就变成痛了。就像触觉一样，用一根针来碰到你的皮肤，轻轻碰的时候你不会认为这根针是伤害性的。一旦我用力扎进去，那这个时候你就会觉得“哎呦好痛”。因为刺激的强度不一样，所以会造成感知觉的差别。

Q

在人工智能领域实现触觉的传递有可能吗？

郭雨松

其实刚刚有很多问题，我也想补充这一点，就是我们今天所讨论的，实际上在神经生物学当中是属于比较基础的范畴，实际上还是在尝试使用比较贴近物理或者是化学的方式，去理解神经生物学最底端的关于感觉、感受的问题。

而刚刚姚老师也提到感觉即sensation，实际上这个信号传递给大脑之后，大脑怎么样对它进行处理，进行编码和解码，这个过程涉及到的远远超过了我们今天讨论的研究范围，甚至一定程度上也可以说超过了目前整体学术领域的理解范围。

目前我们还在很努力地尝试理解，大脑究竟怎样理解或者解码这样一些信号。在人工智能领域，目前来说有一些感觉是可以被模拟的。比如视觉可能识别起来会相对容易一些，计算机可以相对比较容易地实现一些视觉信号的传递。但对于一些其他信号就比较困难了，比如嗅觉。

我曾经听过一个关于嗅觉的学术报告，主讲人举了一个很有意思的例子，就是现在最高级的视觉识别已经很厉害了，但是现在最高级别的嗅觉感受器是什么呢？——还是狗的鼻子。实际上现在所有的人工智能也好，或者说我们对神经生物学的研究也好，对于不管是嗅觉还是触觉，目前在大脑层面的感知还是非常欠缺的，还在非常努力的理解当中。有朝一日，（提问者所说的）是有可能做到的。但是暂时来看，对于大脑怎样识别触觉信号，信号来自于机体的哪个位置，以及触觉信号的强度和频率，我们还只能从最前端的感觉，就是电流是怎么样产生这一步来理解。至于说电信号传到大脑或者中枢后是怎样被编码和解码的，确实还在研究当中。

Q

我们的中枢系统当中会不会也有这些受体的存在？它们的存在会跟疾病或者我们的什么生理过程是相关的吗？

杨巍

我前面讲的时候也提到，以TRPV1为例，它其实在中枢也有一定分布。其实辣椒素是一个脂溶性很强的分子，相对来说穿过血脑屏障并不难。但是撇开这一点来说，其实在中枢的TRPV1，基于目前的一些研究，我认为它可能跟体温的调节是有一些关系的。另外高老师也提到了，TRPV1，其实也是在激活后通过改变神经元的一些膜电位，从而激活一些电压门控的离子通道，来导致神经元的一些兴奋性的变化，所以它跟神经元的兴奋活动是有关联的。另外，TRPV1跟突触的一些功能也可能有关。

Q

那么Piezo在中枢是否有分布？

郭雨松

Piezo在中枢里面确实是有的。但据我所知，它的功能可能并不像大家想的那样，是参与感觉的。我们知道Piezo在感受其他的机械力，但是并非给我们的神经系统以“感觉”。目前所知的在神经系统当中，包括在脑里面，Piezo参与了神经细胞的分化，也就是说一个神经前体细胞是决定成为神经元细胞，还是成为起支持作用的神经胶质细胞。这取决于当时前体细胞的环境：当时的环境硬度，周围是不是有其他的细胞。而这个决定过程是由Piezo来介导的。所以说在大脑当中Piezo确实有分布，而且确实也已经发现有功能。但至于说在中枢神经系统当中，Piezo有没有参与感觉，目前我还没有看到这样的研究成果发表。

Q

在躯体感知觉领域，我们还有哪些事情可以做？国内有哪些好的实验室在推进这些工作？我们跟国外的距离又有多大？

杨巍

对于离子通道，以Piezo为例，咱们国家的科研人员跟国际上科研人员水平相当。比如清华大学的肖百龙教授，近些年来在Piezo1和2的结构功能关系上面做了一些非常好的工作，发表了很多好成果。另外广州中医药大学的李静教授，她之前做了一系列非常不错的Piezo跟心血管的生理功能的工作。

在其他的一些机械敏感性通道领域，比如说最近很火的跟听觉相关的TMC分子，国内也有很多老师都是非常出色的，比如清华大学的熊巍，刚回国的唐逸泉教授，还有我们浙江大学的康利军教授都研究这个领域。另外，刚才郭老师提到细菌里的机械通道，浙江大学的李月舟教授就是做这个MscL通道的。在果蝇和线虫方面也有一些很好的研究项目，比如深圳湾实验室的闫致强也做了很多工作。所以在机械通道这方面，国内有很多优秀的科研人员在做，包括今天在现场的郭老师也是做这方面的结构研究。

温度觉的感知领域也是一样，国内有很多非常活跃的科学家，包括今天在现场的姚镜教授，他一直从事TRPV1门控研究。浙江大学的杨帆教授围绕着TRPV1和TRPM8发表了一系列很好的成果，揭示了这些通道感受热和感受冷的调控机制。东北林大的杨仕隆教授，他是从进化角度来研究TRPV的通道怎么来感知热。国内这两个方向上还是有很多的科学家在做这方面的工作。

姚镜

像神经所的孙衍刚教授也做了很多关于痒觉的工作。但我更想说的是，虽然TRPV1和Piezo的发现获得了诺贝尔奖，但是实际上对它们的深入研究还远远没有结束。我们现在是发现了受体是怎样感知外界环境中各种各样的刺激的，但它怎样传导到我们的大脑，在大脑中枢的哪一个部位完成，这些问题目前仍然有待解决。

大家刚刚也提到，非常关心它在中枢里的分布，它的作用到底是什么？这也是一个非常重要的问题。此外，我们还可以简单将它们看作阳离子通道，这些通道对钙离子和镁离子的通透能力非常高，如果说把它看成信号级联中间，钙离子是一种重要第二信使，通过钙离子后可能会导致下游信号的级联反应。从这个角度看，能够揭示它的很多功能，以及它所参与的各种功能。

比如在脑卒中缺血性灌注里，如果酸性环境足够强的话，H+离子也是有可能激活TRPV1通道的。但是除此之外，在正常的生理状态下面，它是怎样工作的，我觉得这是一个非常值得探索的问题。我们除了要解析它的整个传导通路，对于它怎样感受，怎样在大脑中工作，我觉得也是非常重要的科学问题。

高源

我读博期间跟TRP接触的比较多，然后这些年也是在结构生物学领域进行研究。其实，大家如果对这个领域有关注的话，会发现TRP 通道可能是在结构生物学中做得最广泛最充分的一个领域了。相比Piezo通道来说，TRP通道在表达纯化过程中的遇到的技术难题相对少一些，有二三十种TRP通道的结构已经被报道。但我想说，这其实带来一个问题，实际上在我们神经科学发展史上是第一次出现这种问题。以前，大家都是先发现这些受体，先了解了每一个受体对应的功能。了解了生理功能之后，再逐渐地一点一点揭示其功能与结构的关系，或者进一步把结构解析出来。而如今由于冷冻电镜技术的突破，使得这个过程发生了倒置。

目前，基本上人体中常见的TRP通道，包括我们今天提到的TRPV1、TRPM8以及其他家族，这些结构其实都已经解析出来了。但是我们并不清楚这些通道蛋白的生理功能是什么。如果你对于通道蛋白感兴趣的话，我觉得这就是下一步需要去专注的要点。我们要搞清楚各种各样的TRP通道在身体里面，在不同组织里，在不同细胞类型中如何表达，它们在其中究竟发挥什么作用。虽然通过结构，我们现在能看到每个通道的配体结合位点长什么样，它的每一个原子在哪个位置，但你仍然不知道它在体内是什么功能。我相信它们的实际功能应该远远超过我们今天所讨论的范围，不仅仅是温度感觉或者是触觉感觉，我相信这种研究会有助于我们进一步揭示在病理条件下这些TRP通道的功能受到了什么影响，这是非常有意义的。

郭雨松

我个人觉得这些通道现在已经被发现而且也发现了很多相关的生理功能，我们也确实解析了这些结构，但是很遗憾的是，尽管这些结构达到了很高的分辨率，却并没有解释一个最根本的问题——为什么这些通道可以感受这些信号。比如TRPV1这个通道到底是怎样感受温度的，尤其是它感受温度的精确度可以达到1℃。对一个蛋白质来说，它究竟是怎样识别这样1℃的差别的？尽管我们解析了高分辨率的结构，但是我们依然处于各种限制中，不管是技术限制，还是样品制备的限制。我们还没有看到通道究竟是怎样随着温度的变化而发生变化的。

Piezo其实也一样，尽管我们有了基础的一个结构，但我们也并不知道它到底是怎样感受机械力的。我们也提出了假设，但是到目前为止，我们也不知道打开的Piezo通道长什么样，我们也并不知道在这个机械力的感受过程中，每一个氨基酸的位置发生了怎样的变化。尽管现在它们的发现已经拿到了诺奖，但是我们对这两个通道或者这两类通道，它们是如何感受相应的刺激，即其中的生物物理机制，还是不清楚。我希望将来可以解决这个问题。

针对这两个通道，目前我们也发现了很多相关的病理应用，但是我们还没有找到比较好的针对它们的药物或者治疗手段，这也是一个很重要的方向。TRPV1已经有一些临床实验了，但是还没有相应的药物上市。Piezo就更加滞后一些，暂时没有很明确的一个靶点或药物出来。我觉得这也是一个很重要的方向，因为很显然它们的生理功能都是非常重要的。

编辑：Lixia，EY

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