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抱打不平: 诺奖委会太不像话了! 竟然如此戏弄中国杰出学术明星施颜, 但别气馁: 毕竟到了距离获得诺奖仅差最后一哩!!!

2017-10-07 刘实 科文哲 蝌蚪士

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诺委会太不像话了! 


提供了87篇参考文献 (见下文), 为何就不能加一篇施教授或颜教授的CNS?


其实,CNS只有24篇(即24/87= 27.6<1/3)不足三分之一,但cheng yifan (音:程一凡) 的文章在,证明不是对中国人的歧视。


也许,只能说11g师徒二人用电镜解蛋白结构是典型的跟风;不过,他们灌水之水平确实很高大上,不服也不行!


另外,电镜解析蛋白质结构之意义,其实是不是相当于PCR做克隆?早年,能徒手克隆一个基因也很费劲,PCR出来后整个都不一样了。还有一个例子是CRISPR使基因敲除变得非常容易了!也就是说,n年后解析一个蛋白结构或一个基因敲除(KO)是不是都只能放到一篇文章的补充材料,最后甚至变成简单一句话? 科技确实在进步,新技术对生命科学的推动确实很大。


若干年以后,结蛋白结构就行做个TA克隆电转化一样,不对步骤多些,摇菌就要摇好几大桶老费劲了!


以前克隆个基因,序列不是都放在正文图表里嘛。现在,冷冻电镜造假太昂贵,也就清北大学中科院这种地方砸得起钱去买,很多公司都买不起;以后便宜了之后,估计很多公司都能买,解个蛋白质结构就像DNA测序一样,这就是后基因组时代,估计都不要自己摇菌准备样品,说下基因名字就可以了。。。


竟然没Glaeser, 看看第一个做cryogenic EM的是谁,看看最早的frozen hydrated 
sample是谁做的(文献中的1974和1976)

诺奖真是欧洲奖,一旦欧美竞争,美国真是吃大亏啊!


第一个做出剪接体电镜的是马普的Stark。诺贝尔委员会引用了他2010年的文章,而2016年的人剪接体也是他第一个发的。

欧洲人非常的阴险,11g文章最大的可能, 就是Stark把他捧上去的,而Stark 自己的原创早就被诺贝尔奖评委会认可了,是铁定的,而且要多捧一批文章出来证明他是对的。这是拿着棒棒糖逗着你玩呢!


更深层次:真爱祖国之中,你们有谁懂啊?——拿几百亿元纳税人的血汗钱——再多买几百台电镜——超高消费此等高科技推广——并开办高智力的血泪科奴工厂,然后免费甚至贴本钱——替欧美数据库提供血汗数据材料。


按照上述这个说法,中国的或亚洲的也有了什么未来奖、什么邵逸夫奖。将来说不定各自圈地占山头,各玩各的。那只能更加降低这些地区奖的含金量,但是别人的原创你是必须承认的


References

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2

哥哥,我再来科普一下,

11g团队生产出的剪接体还是有希望的


大分子照相相关的炸药奖加上这次的,已经发了14个了(见下表)。

之前主要是基于X衍射或者核磁共振的技术开发和应用,拍一些单分子的裸照。82,91,02年颁给X衍射和核磁共振的技术开发,剩下11个的给了应用。

而冷冻电镜,这次算是第一个(可能是第二个),直接给了技术。用它可以看更加复杂、分子量更大的大分子复合体。这些大个头的结构当然更有复杂也更有意思。

这个技术开启了一个新时代,细胞里重要的复合体实在太多。接下来可能拿奖的那就是:真核细胞的细胞核通道复合体;一一公搞的剪接体(这个结构无论在生命进化和疾病相关都非常的重要);G蛋白偶联受体(跟N多疾病有关)等等。

彦宁的工作好像确实没有什么希望,葡萄糖转运蛋白跟上面这些不是一个量级的。

这个就看运气了,搞不好一起拿诺贝尔奖


那么排在他前面的马普,第一个做出剪接体电镜的那个家伙呢?诺贝尔委员会引用了他
2010年的文章,2016年的人剪接体也是他第一个发的。故意隐藏别人的原创,真的没有
意思,掩耳盗铃呢。


我怀疑诺贝尔委员会有人在这个版,至少他们在跟踪中国媒体报道。欧洲人更加委婉,看到掩耳盗铃,心里的生气,不会直接象美国人那样骂出来,但是它会在极其重要的文件上表达出来。


CNS本来就对做结晶领域比较宽松。随手抽一本期刊,通讯加长文,不超过十篇,一片结构文章都没有是小概率事件。

从知识容量、从业人员数量来讲,结构生物学绝对占不到所有生命科学的十分之一。


卖电镜啊,不忽悠咋卖得出去。就像当初NGS要卖测序仪一样,使劲忽悠,好发文章。然后,华大基因就傻逼一样拿国家的人民血汗钱,差不多把测序仪公司都给包圆了!


分辨率低的时候,想要精确阐明机理和结构比较困难。结构生物学数据,对下游研究来说还是比较重要的,但原创性肯定不如搞方法和仪器的。

11g这个文章,算是给RNA剪切机理研究钉了最后一根钉子,而从生物学角度来说是有意义的
,从仪器和方法角度来说没什么太大的创新。


这多是胡扯了,随便翻本经典教科书,《principal of biochemistry》或者《molecular biology of the cell》。你就说说,到底有多少现代分子生物学机理是非,得等到蛋白结构解析了之后才搞清楚的?

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  • 2017: Chemistry  

    Cryo-EM development

  • 2009: Chemistry Venkatraman Ramakrishnan, Thomas A. Steitz, Ada E. Yonath     Studies of the structure and function of the ribosome

  • 2006: Chemistry  Roger D. Kornberg    

    Studies of the molecular basis of eukaryotic transcription

  • 2003: Chemistry(1/2)   Roderick MacKinnon     

    Structural and mechanistic studies of ion channels

  • 2002: Chemistry(1/2)    Kurt Wüthrich     

    Development of nuclear magnetic resonance spectroscopy for determining the three-dimensional structure of biological macromolecules in solution [Wüthrich].

  • 1997: Chemistry(1/4)   John E. Walker     

    Elucidation of the enzymatic mechanism underlying the synthesis of adenosine triphosphate (ATP).

  • 1991: Chemistry   Richard R. Ernst    

    Contributions to the development of the methodology of high resolution nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy.

  • 1988: Chemistry   Johann Deisenhofer, Robert Huber, Hartmut Michel     

    Determination of the three-dimensional structure of a photosynthetic reaction centre

  • 1982: Chemistry    Aaron Klug     

    Development of crystallographic electron microscopy and his structural elucidation of biologically important nucleic acid-protein complexes

  • 1972: Chemistry(1/2)  Christian B. Anfinsen     

    Work on ribonuclease, especially concerning the connection between the amino acid sequence and the biologically active conformation

  • 1964: Chemistry   Dorothy Crowfoot Hodgkin     

    Determinations by X-ray techniques of the structures of important biochemical substances

  • 1962: Medicine  Francis Harry Compton Crick, James Dewey Watson, Maurice Hugh Frederick Wilkins     

    Discoveries concerning the molecular structure of nucleic acids and its significance for information transfer in living material

  • 1962: Chemistry     Max Ferdinand Perutz, John Cowdery Kendrew     

    Studies of the structures of globular proteins

  • 1946: Chemistry(1/2)   James Batcheller Sumner     

    Discovery that enzymes can be crystallized

3

不管诺贝尔奖委员会如此戏弄中国杰出学术明星, 

但施颜均别气馁!毕竟距离获得诺贝尔奖仅差最后一哩!!! 


请等待!10年或20年后诺奖颁发台上见施颜大师。

别读下文,不管别人如何胡说八道了?


(向上滑动启阅)

施一公、颜宁离诺贝尔奖还有多远

来源:刁博


又是一年一度的诺贝尔奖揭晓时,作为论文大国、科研经费大国、科研人员数量大国的中国又一次与这科学盛宴绝缘。国内媒体动不动就喊“诺奖级”成果的今天,到底离诺贝尔奖还有多远?今年的诺贝尔化学奖授予了对冷冻电镜技术做出杰出贡献的三位科学家,国内两位学术明星施一公和颜宁的工作离不开冷冻电镜,他们也曾被媒体赞美做出了“诺奖级”的工作,他们离诺贝尔奖还有多远呢?

2017年诺贝尔化学奖得主

施一公和颜宁

施一公和颜宁这对师徒同为结构生物学家,他们在CNS(Cell、Nature、Science)上发表了数十篇论文。这个数据是非常恐怖的,国内很多知名高校建校以来还没在CNS上有这么多论文,大多数诺贝尔奖得主也是对这个数据望尘莫及。这么厉害,诺贝尔奖会不会向他们招手呢?今年的诺贝尔化学奖实际上已经回答了这个问题。

瑞士生物物理学家雅克·迪波什(Jacques Dubochet)、德裔美籍生物物理学家约阿基姆·弗兰克(Joachim Frank)和苏格兰分子生物学家和生物物理学家理查德·亨德森(Richard Henderson)获得2017年诺贝尔化学奖的理由是:研发了冷冻电镜,简化了生物细胞的成像过程,提高了成像质量。冷冻电镜的分辨率能够达到分子级别,同时能够保持生物分子的自然状态。冷冻电镜的出现让结构生物学蓬勃迅速的发展起来,将诺贝尔奖授予冷冻电镜的研发者,实至名归。

Titan Krios电镜

为什么没有给施一公和颜宁呢?他们只是冷冻电镜的受益者,并且他们做的工作也只是依靠电镜解析出蛋白质的结构。蛋白质几十万种,比较重要的至少几百上千种。在电镜下得到蛋白质的结构并非是高大上的开创式研究,得到蛋白质的结构就能发CNS,在崇拜CNS的国度里,这是绝好的论文灌水机会。施一公和颜宁能在CNS灌水那么多,得益于清华大学有得天独厚的优越条件,清华大学专门用了一栋楼去安置3台先进的Titan Krios电镜,施一公还打算再购进一台。有这样的先进设备,换另外的生物学教授也能很快解析出蛋白质的结构。施一公、颜宁等结构生物学家的成功并非是他们的伟大,而是冷冻电镜设计者们的伟大。施一公、颜宁等人发的CNS越多,就越能说明冷冻电镜的设计者们开创出一片新天地,只会让冷冻电镜的设计者们更快的摘取诺贝尔奖,他们自己是不会凭解析出蛋白质的结构得到诺贝尔奖的。

施一公和颜宁应该清楚他们这样一个个的去解析蛋白质结构是不可能得诺贝尔奖的,或许他们本来就是喜欢一篇篇的CNS。他们的工作和“诺奖级”根本不是在一个层次,施一公、颜宁离诺贝尔奖的距离和路人甲、路人乙距诺贝尔奖的距离是一个数量级的。

要想在解析蛋白质上摘取诺贝尔奖,只能跳出现在的方法。如果有谁开辟出解析蛋白质结构的新方法,能够将现在的解析过程大大简化,想必也是可以摘到诺贝尔奖的。这样的新方法,至少目前还看不到







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冷冻电镜是什么神器?

曾助施一公获诺奖级成果

(文/闫俊 新媒体编辑/陈炫之)


三位科学家因冷冻电镜技术分享2017年诺贝尔化学奖。冷冻电镜曾成就无数科学家,其中包括施一公。它究竟是什么神器?


Joachim Frank 哥伦比亚大学

 Richard Henderson 剑桥MRC分子生物学实验室



  

曾帮施一公团队获诺奖级成果,冷冻电镜是何方神器?

  

2015年8月21日,清华大学生命科学学院院长施一公带领的研究团队在《科学》在线发表了两篇研究长文,揭示了剪接体结构及其工作机理。这一成果的发表可谓突破了世界性难题,而成果背后离不开一种叫作“冷冻电镜”的仪器的帮忙,它是一种怎样的“神器”?它又发挥了哪些作用呢?2015年9月《科技生活》周刊曾刊文解读。

  

诺奖级成果:“剪接体”结构被破解

  

首先,我们来了解下什么是剪接体?这还得从基因表达说起。大千世界虽然无奇不有,但总的规则还是很明确的,比如人长得像人,猫长得像猫,儿子长得像爸爸(如果非亲生要另当别论)。我们都知道,基因会决定物种和长相。一个新生命所携带的基因是由父母双方给予的,一个受精卵从一个细胞慢慢长成一个人或一只猫,这个过程就是他所携带的基因表达的过程,基因其实就是藏在细胞中的DNA,基因通过表达生成活性蛋白质,而这些蛋白质构成了我们的各个器官,我们的身体发肤。

  

如下图所示,基因的表达,是将DNA上的信息转录到一种叫核糖体的物质上,这个物质就是最初的信使RNA(mRNA),但这些转录过来的信息并不能全都表达出来,不能表达的部分被称为内含子,这个时候就要让剪接体登场了,它的作用是将这些内含子剪下来,使那些能表达出来的片段连在一起,形成成熟的信使RNA,信使RNA的所携带的信息经过翻译表达,最终生成蛋白质。如果没有剪接体,基因的表达就不能顺利进行。


基因表达过程图

  

剪接体在基因表达中的作用重大,了解它的结构和工作机理不仅可以对生命本身,也对一些遗传性疾病增加了解和把握,之前也有许多科学家为了得到剪接体的结构而努力,但因其形态多变,成分复杂,一直未果。这一问题甚至被称为“世界难题”。

  

世界难题被解,冷冻电镜帮大忙

  

为什么研究多年的世界难题会被施一公团队解开?施一公教授在接受采访时说:“如果没有冷冻电镜技术,就完全不可能得到剪接体近原子水平的分辨率。”

  

中国科学院生物物理所研究员朱平曾在接受媒体采访时表示,冷冻电镜技术是结构生物学研究的利器。冷冻电镜就是应用冷冻固定技术,使用透射电子显微镜观察样品的显微技术。这里提到两个问题,一是冷冻固定技术,二是显微技术,最后要得出图像数据,还需要数据收集和处理的技术。

  

究竟这次科学实验中用到的冷冻电镜技术是何方神器?它是如何构建出剪接体的三维结构的?首先,科研人员要选好样品,并在高压冷冻仪(如图一)中进行冷冻制样。“冷冻电镜中的冷冻技术可以瞬间冷冻样品,并在冷冻状态下保持和转移,使样品最大限度保持原来性状,得出的数据更准确,实验成功率才更高。”中科院遗传发育所研究员姜韬告诉记者。


高压冷冻仪

  

然后科研人员要把冻好的样品放在电子显微镜的样品放置处,就可以进行观察了。施一公团队科研所用的电子显微镜属于世界尖端仪器,是美国FEI公司研发的Titan Krios(如图二),它被包裹在一个“小房间”里,科学家需要通过计算机远程控制操作来观察。据中科院生物物理所研究员孙飞介绍,这样做可以防磁防震,保证仪器的精密。


Titan Krios 电子显微镜

  

接下来,就需要对显微镜观察后产生的图像进行处理和储存。这里就要用到数据采集和储存系统,这是一个高性能计算机,能对图像数据进行处理。施一公是如何利用这些图像构建剪接体的三维结构的?

  

举例来说,一个苹果,它本身是三维的,我们拿二维照相机多方位、多角度地拍很多张照片,就能重构出苹果的三维模型。施一公介绍,其实冷冻电镜就相当于一个照相机,当选好的冷冻样品被送到冷冻电镜时,会生成很多图像,这些图像组合起来便可以构建一个三维结构。当数据收集系统收集到大量剪接体的图像后,就可以重构一个剪接体的三维结构。


数据采集和储存系统

  

在这次科研中变得火爆的冷冻电镜,从上世纪80年代在国外已有研究,2009年,北京大学医学院生物物理系系主任尹长城第一次引入国内,各项技术也在不断更新。“虽然我是第一个引进的,但那时候的分辨率肯定比不上施一公团队的,现在国内最先进的冷冻电镜是Titan Krios,目前清华已有三台,施一公还打算再买一台,中科院有一台,上海国家蛋白质科研中心有一台,此外,浙江大学已经订购了,复旦大学、上海科技大学、北大本部也有订购计划。”

  

冷冻电镜仪器高端,价格也不菲。一台最好的可以做冷冻电镜的透射电子显微镜需要450万美元,这还仅仅是一台显微镜的价格,整套仪器需要电子探测器,球差矫正器,能量过滤器、相位板等设备,据介绍,全套加起来保守估计需要600万美元。清华大学甚至用了一整栋楼来安装、维护这些庞大的仪器。

  

“虽然技术是引进的,但科研是自己的。施一公可以敏锐地意识到这种方法,懂得它的重要性并加以利用,他也是有他自己的科研思路的。”尹长城说。

  

科研仪器助战科研显成效

  

能取得轰动世界的科研成果,离不开科研仪器的帮助。这次施一公团队得到的剪接体结构接近原子量级,也就是3.6埃(埃是长度单位,1埃=十亿分之一米)。但如果没有冷冻技术使样品形状固定,使样品便于观察;如果没有电子显微镜能观察到原子级的结构;如果没有数据采集和储存系统帮助我们收集和分析数据,光靠人类的力量这几乎是不可能完成的任务。单就观察样品这一项来说,人的眼睛最小能看到0.1mm的东西,不可能会看到原子,甚至一般的光学显微镜的清晰观察也只能到毫米级。


▲科研人员使用冷冻电镜观察并得到图像数据。


据尹长城介绍,当年轰动世界的DNA双螺旋结构的发现就是因为研究出了利用X光射线去研究DNA的衍射的方法。姜韬表示,现在科学研究中,科研仪器扮演者越来越重要的角色,这些仪器依托于科学家研发的技术,是科学家眼睛、手和脑的延伸。由于生理结构,人类的一些功能会有局限性,实验必须借助仪器来完成。“就像宇航员登陆月球,即使人类掌握的技术已经达到这个水平,但如果没有宇宙飞船这个工具,也是不可能实现的。”

  

工欲善其事,必先利其器。科学实验的成功离不开科学仪器和设备的支撑,很多重大科研成果都是由于科学仪器和方法的突破。一个新的方法,新的仪器,新的技术都可能打开一片新的领域,帮助科学家完成更多“不可能”。而在科学界,对研究出这些方法的科学家会受到嘉奖。此次施一公利用冷冻电镜获得了诺奖级成果,当初研究出分析蛋白质结构的电镜技术的Aron.klug也因其在方法上的改进获得了1982年的诺贝尔化学奖。



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