著名教授科普: 谈天然化和物抗癌机制，及癌症治疗普遍性与个体特殊性因其原发机制不同
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王志伟苏州大学教授谈天然化和物抗癌机制
1 对大豆异黄酮的研究发现
苏州大学教授王志伟博士长期从事天然化和物抗癌机理的研究，王志伟教授的课题组主要研究的天然化和物包括大豆异黄酮，姜黄素等。下面是该课题组最近对大豆异黄酮的研究发现。
研究发现，三羟异黄酮（大豆异黄酮中的主要成分之一）具有抗肿瘤作用，并且对正常细胞毒性很低。三羟异黄酮是公认蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂，它能够通过抑制PTK介导的多种信号传导通路来抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、血管发生及转移能力。本课题组前期研究发现，三羟异黄酮能够抑制胰腺细胞Notch-1的表达。此外，三羟异黄酮还能够通过抑制Akt、NF-κB、Wnt以及Hedgehog信号通路发挥其抗肿瘤作用。但其具体分子机制有待深入研究探讨.
最近有研究发现，三羟异黄酮可以调控多种miRNAs进而发挥其生物学功能。Dahiya等研究证明三羟异黄酮能够通过下调miR-21、miR-151，miR-221和miR-222抑制肿瘤细胞生长。最近这一研究小组又发现，三羟异黄酮能够上调前列腺癌细胞中的肿瘤抑制性miRNA（miR-574-3p）的表达。我们前期研究也发现三羟异黄酮能通过上调抑癌基因miR-34a的表达从而抑制胰腺癌细胞的生长。研究表明，大豆异黄酮作为一种天然无毒的化合物将成为重要的治疗肿瘤的新药物。大豆异黄酮调控miRNAs治疗肿瘤的机制研究有一定的临床应用价值。
miRNAs是一类小的非编码RNA，长度约为21-24个核苷酸，具有高度的进化保守性，普遍存在于动植物细胞中。miRNAs能够通过与mRNA的3’非翻译区（untranslatedregion, UTR）结合发挥转录后调控，从而负向调节靶基因的表达。这种结合通常是完全或者近似完全的碱基配对，引起靶基因mRNA的降解或者结构改变，进而抑制翻译和蛋白表达。通过这种作用方式，miRNAs在细胞的增殖、分化、凋亡和迁移等生理过程中发挥重要作用。近年来研究发现肿瘤组织相比正常组织一些miRNAs表达异常。其中一些miRNAs表达上调，起到类似癌基因的作用，而另一些miRNAs表达下调，起到类似抑癌基因的作用。
有研究发现，miR-34a能够通过下调胰腺癌细胞Notch-1的表达抑制肿瘤生长；而miR-21在乳腺癌和胰腺癌中高表达并促进肿瘤的增殖与侵袭。在食道癌中miR-223表达显著升高，Fan等研究发现miR-223通过调控肿瘤抑制因子EPB41L3促进胃癌的侵袭和转移。miR-27a在多种肿瘤细胞中发挥癌基因的作用。在乳腺癌中miR-27a能够调控转录因子SP1促进肿瘤发生；在胃癌中miR-27a通过调节Prohibitin蛋白发挥癌基因作用；在食道癌中下调miR-27a能够逆转肿瘤的多重耐药。
Fbw7是SCF（SKP1/CUL1/F-box）型泛素连接酶（E3）中介导底物识别的部分，它能够介导Notch、c-myc、cyclin E和c-Jun等多种在细胞增殖、凋亡和分化过程中发挥重要作用的蛋白质泛素化。泛素化的蛋白底物由蛋白酶体降解。研究证实，Fbw7功能异常往往导致肿瘤的发生。在胃癌、宫颈癌等多种肿瘤中均发现有Fbw7缺失或失活。有研究发现，Fbw7是miR-223重要的靶蛋白，下调miR-223能够显著上调原代小鼠成纤维细胞中Fbw7蛋白表达并下调cyclin E蛋白活性。
最近王志伟苏州大学发现了
1.三羟异黄酮能够抑制细胞增殖并呈剂量依赖关系；三羟异黄酮能够促进胰腺癌细胞凋亡；三羟异黄酮能够抑制胰腺癌细胞迁移和侵袭能力。
2.三羟异黄酮下调了胰腺癌细胞miR-223表达；三羟异黄酮通过下调miR-223抑制了胰腺癌细胞的增殖、侵袭能力，促进肿瘤细胞凋亡。三羟异黄酮通过下调miR-223上调了AsPC-1细胞中Fbw7蛋白表达。
3.三羟异黄酮下调了胰腺癌细胞miR-27a表达；三羟异黄酮通过下调miR-27a抑制了胰腺癌细胞的增殖、侵袭能力，促进肿瘤细胞凋亡。三羟异黄酮通过下调miR-27a上调了PANC-1细胞中FOXO1蛋白表达。
苏州大学王志伟教授对天然化合物的研究有利于对临床使用这些化合物增加肿瘤治疗疗效有所帮助。
2 对葡萄籽原花青素的研究发现
苏州大学教授王志伟博士长期从事天然化和物抗癌机理的研究，王志伟教授的课题组主要研究的天然化和物包括大豆异黄酮，姜黄素等。下面是该课题组最近对葡萄籽原花青素的研究发现。
原花青素（proanthocyanidins或procyanidins,PC）是天然植物中普遍存在的一大类多酚类聚合物的总称。广泛分布于植物界，如葡萄、银杏、苹果、野草莓、山楂、松树皮等多种植物中，其中以葡萄籽和皮中含量最为丰。葡萄籽原花青素（grape seed proanthocyanidins extract，GSPE）是由儿茶素和（或）表儿茶素聚合而成，以二聚体，三聚体，四聚体等多聚体形式存在，四和四以下为低聚体原花青素，五以上为高聚体，其中低聚体原花青素活性功能最强。有高效去除人体自由基和抗氧化的作用，并有抗肿瘤，抗老化，降血糖，抗动脉粥样硬化和其他药理学功效。因其高效、低毒、高生物利用毒等生物活性，所以近年来GSPE的抗肿瘤作用得到广泛关注。最新研究表明GSPE能够通过阻止PI3K/AKt介导的信号通路来抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移及促进细胞凋亡。GSPE还能够通过另外多种途径抑制肿瘤的发生发展，已有研究证实GSPE对乳腺癌、结肠癌等多种癌症具有明显的抑制作用。GSPE作为白细胞介素6（IL-6）的拮抗剂可以阻止多种刺激因子引起的促癌效应，还可以通过抑制蛋白激酶C（PKC）的活性抑制其促癌活性。有学者研究发现GSPE可显著抑制P53基因突变并降低微核率，从而防止癌症的发生发展。
越来越多的文献研究报道GSPE可以通过调控miRNAs进而发挥其生物学功能，尤其是抗癌活性。例如，有研究人员通过对人肝癌HepG2细胞用GSPE处理后检测miRNAs表达谱，结果表明GSPE可使miR-532-3p，miR-1224-3p和miR-197的表达上调[15]。上述证据充分表明GSPE通过调控miRNAs治疗肿瘤方面的机制研究将成为新的热点，成为新的治疗肿瘤的靶向，这给肿瘤的治疗带来了广阔的前景和重要的临床应用价值。
miRNAs 是一类由大约21-23个核苷酸组成的非编码小分子RNA，具有高度的进化保守性。在多种肿瘤中，发挥癌基因或抑癌基因的作用。miRNAs在一系列酶的作用下经过加工最终成为成熟的miRNAs，成熟的miRNAs与mRNA的3，非翻译区（untranslated region ,UTR)结合后引起mRNA的降解或者抑制其翻译，发挥转录后水平的调控作用，从而对靶基因进行负向调控。每个miRNA能与数百个功能不同的靶基因相结合起到调控作用，每个基因也能与数百个miRNA结合并被调控，并且miRNA对靶基因表达的调控有时序性和组织特异性。文献报道人体内miRNA多于1000种[19]。研究发现，这些miRNA至少调节了30%人类功能基因，例如转运子、分泌因子、受体及各种信号转导通路，在不同的细胞系中调控不同的生物过程，在细胞的增殖分化、凋亡乃至整个个体发育中都起着至关重要的作用。miRNA的突变或异常表达与疾病或肿瘤的发生发展密切相关，包括与肿瘤的多药耐药性相关。在肿瘤的进展中，在基因组上与肿瘤相关的miRNA定位于与肿瘤相关的脆性位点上，参与调控靶基因的信号通路以及相关的DNA的扩增，易位或缺失。相比正常组织中，肿瘤组织中的miRNA表达异常，其中一些高表达的miRNA起到癌基因的功能，另外有些低表达的miRNA作用类似抑癌基因。
目前有研究报道，miR-34家族是p53靶标网络的重要功能元件，通过调控miR-34的表达可以阻碍和p53相关肿瘤的发生发展。其中miR-34a就能够通过下调Notch-1的表达阻碍胰腺癌细胞的生长。我们课题组的前期研究发现高表达的miR-7通过下调其靶蛋白SET8的表达可以抑制胰腺癌细胞的生长，增殖，迁移侵袭及诱导凋亡。有文献报道miR-27a的表达下调可以使食管癌患者的肿瘤细胞对相关化疗敏感性提高，并参与食管癌的多药耐药过程。已有报道发现miR-21在结肠癌中参与肿瘤细胞的侵袭和转移。Fan等学者报道在胃癌细胞中miR-223通过介导肿瘤抑制因子EPB41L3进而促进肿瘤的侵袭和转移。同时，目前对let-7a也进行了较为深入的研究，利用基因芯片检测发现在急性淋巴白血病、乳腺癌、淋巴瘤、大肠癌、肺癌中，let-7a的表达均显著降低。在胆管癌组织中，let-7a的表达下调，说明其作为抑癌基因在胆管癌的发生发展中起了重要的作用。下调let-7a的表达参与胃粘膜癌变演进过程，能促进SGC-7901细胞的凋亡，证明let-7a在胃癌中是抑癌基因。let-7a通过靶向抑制CDK6的表达进而抑制尤文氏瘤A673和SK-ES-1细胞的生长、侵袭和迁移，并促进细胞凋亡[35]。
我们通过实验证实了葡萄籽原花青素可以通过下调miR-27a的表达进而上调FOXO1蛋白的表达；同时还能够上调let-7a的表达水平，最终结果是对胰腺癌细胞的生长、迁移和侵袭起到抑制作用，并促进细胞凋亡。作为天然无毒化合物，葡萄籽原花青素通过调节相关的miRNA对多种肿瘤起到抑制作用。王志伟教授课题组的实验只是初步研究了葡萄籽原花青素通过调控miR-27a和let-7a的表达对胰腺癌发挥抑制作用，但是仍需更多的后续实验深入阐述葡萄籽原花青素对胰腺癌抑制作用的具体分子机制。同样通过葡萄籽原花青素与西药的联合能够减小化疗药物的毒副反应，但这只停留在体外试验阶段，仍然是需要通过大量后续临床实验和动物实验为葡萄籽原花青素应用于临床治疗胰腺癌提供依据，提高胰腺癌患者的生命质量，胰腺癌患者带来福音。期待苏州大学王志伟博士课题组更加精彩的发现和报道。
3 肿瘤治疗的普遍性与个体特殊性的关系
21岁大学生魏则西，西安电子科技大学计算机系学生，于2年前体检后得知罹患“滑膜肉瘤”晚期。通过百度搜索找到武警北京总队第二医院，医生称从国外引进的肿瘤生物免疫疗法可“保20年”。在接受4次治疗、花费20余万元后，仍没有明显效果，魏则西于2016年4月12日去世。网友炮轰某网络广告竞价排名机制，认为推荐的医院延误病情。医疗体系被莆田系等侵蚀现象亦进入公众视野，医疗安全何在？官方监管何在？差不多有80%的利润，都要投入到广告中去。”这是江西很多民营医院，或者说是全国很多民营医院通用的手段。“只不过，广告的投放渠道变了，原来主要是地方报纸、电视、电台，现在转向网络推广。”
美国前总统吉米·卡特免疫治疗的效果却很好。他的黑色素肿瘤细胞转移了，他就用免疫治疗来做治疗，去年他公开宣布黑色素肿瘤细胞已扩散到肝脏和大脑，于是用免疫治疗来治疗，PD-1抗体加放疗，结果肿瘤完全消退了，到今年3月，卡特宣布他治愈了，他不再需要治疗了。
苏州大学的王志伟教授认为其实这就是普遍性和特殊性的关系。
其实免疫治疗目前已经获得了巨大的成功。2017年7月13日早上，诺华CAR-T疗法获美国FDA专家一致推荐批准，10:0全票通过。据了解，美国 FDA 的咨询委员会讨论了诺华公司的 CTL019 CAR- T 细胞疗法用于治疗小儿白血病的申请。自第一名接受 CTL019 治疗的患者显示出惊人的疗效以来，短短的5 年时间里 CAR- T 细胞疗法已经转变为最具希望的癌症疗法之一。
同样是感冒，甲为发热，乙为头痛，丙为咳嗽。既然是一种病都开一种药就好了，其实不然，我们得根据不同的人开不同的药，这叫同病异治。异质性导致同病不同害。同是幽门螺杆菌HP感染，按道理应全部根除。可HP可分CagA阳性株和阴性株，前者与胃癌相关，胃癌发生率比阴性者高2倍，应于根除。而后者在正常人多见，而且根除后近端胃癌发生增多，所以HP感染无症状者不应根除。异质性导致同病不同果。同是乙肝病毒感染，按理皆应抗病毒治疗。但有的可以自动清除，达到自愈；有的终身带毒，但不发病；有的很快发病，且向肝硬化进展，甚至发生肝癌。异质性导致同药不同效。同是高血压或心动过速，用倍他洛克治疗，有人用25mg就见效，但有人用250mg却没效果。因此对高血压，尽管是同一种疾病应该选用不同的药品治疗。
正确认识事物的普遍性和特殊性，也就是共性和个性。共性是通过个性表现出来的，共性寓于个性之中。个性决定了客观事物的不同表现形式。当面临一种病症的时候，要了解这一症状的普遍性。如上消化道出血：可能为肝癌，也可能为消化性溃疡，也可能为应急性溃疡。但是个性是由于不同个体和不同环境决定的。肿瘤的治疗也面临着个体化的治疗，就是精准医学。
了解了普遍性和特殊性的关系，王志伟教授认为非常重要，这将有助于对肿瘤治疗的理解。苏州大学有很好的免疫治疗的团队，CAR-T治疗在中国处于领先的地位。更多关于哲学和肿瘤发生发展的关系，王志伟苏州大学教授将陆续介绍。
4 从内因和外因探索肿瘤的发生机制
先介绍一下内因和外因的关系。内因是事物发展的根据，是第一位的原因。它是事物存在的基础。第二、外因是事物发展的外部条件，是第二位的原因。它能加速或延缓事物发展的进程。在一定条件下，外因对事物的发展能否实现起重要作用。第三、外因必须通过内因而起作用。不管外因的作用有多大，都必须通过内因才能起作用。
内因和外因是如何影响肿瘤的发生和治疗。外因包括生活环境，饮食，生活习惯。内因主要是基因突变和遗传。表明内因是关键，外因通过内因发挥作用的观点。
河南林县和广东潮汕的食管癌。食道癌高发于潮汕地区就是最好的例证之一。又浓又烫的工夫茶是潮汕人生活方式的重要组成部分。但人的食道黏膜只能耐受50℃～60℃的温度，超过这个温度，食道的黏膜就会被烫伤，反复炎症诱发肿瘤。真正致病的杀手是亚硝酸胺的过量摄入和遗传因素。咸菜、萝卜干等潮汕人特爱的配菜，含有过量的亚硝酸氨，长期食用，不仅营养不良，还会引起食管病变。研究还表明，潮汕食道癌患者存在两个食管癌易感基因，与同样高发地区—河南拥有相同的易感基因，相关考古资料也显示潮汕人在历史上就是向南迁徙的河南人后裔。
鼻咽癌，又称为“广东癌”。首先，广东气候湿热，因此广东人易得鼻炎、咽喉炎，而不断反复的炎症正是癌细胞生成的温床。讲白话的广东人更易患，讲客家话的人是从北方迁移过来的，患病率低。
白内障高发于西藏地区，西藏的白内障发病率高达14.6%，比我国其他地区（相同年龄、性别人口的白内障发病率）高出约60%，这背后的罪魁祸首就是西藏高海拔所特有的强烈紫外线辐射。
两年前，约翰霍普金斯大学的教授在《科学》杂志上发表了一篇论文，他们研究发现大多数癌症的发生其实是随机的，取决于「上帝掷骰子」。也就是中国人常说的“命”。他们的发现引起了争议，也受到科学界大规模的批评。
两年来，这些人从48亿人的69个国家收集大量的数据，对32种癌症类型的发病率和相关性进行全面的分析。结果再次表明，大部分癌症发生的原因不是由于环境因素和遗传导致，而真的是因为命不好，运气差。今年3月份他们的结果再次发表在顶尖杂志《科学》上。按照研究人员的说法，数百万癌症患者，他们有着良好的生活方式，他们没有抽烟，没有不涂防晒霜就见太阳，他们吃健康的食物，还经常锻炼身体，可是依然得了癌症。
看来，癌症患者可能真的没有抽烟、没有喝酒、没有熬夜吃泡面，而且雾霾天带口罩，也许他们是真的倒霉，命不好。目前的我们一直认为癌症的发生主要是：遗传和环境因素。看来是不准确的。如今，研究人员用数据表明随机DNA复制错误在癌症发生中起着重要作用。66％则是源于DNA复制随机错误，29％的癌症相关突变归因于环境因素，5％来自遗传因素。王志伟教授认为尽管癌症的发生可能主要是由于基因突变导致，但是仍然有环境等外因导致肿瘤的发生。苏州大学王志伟进一步阐明虽然许多肿瘤发生不能预防，但是肿瘤治疗依然需要深入研究。王志伟最后指出这篇论文的观点依然需要更多的临床数据来支持。