对于精准医疗的再思考

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一、 精准医疗的定义是什么?

各国定义有一些差别，但核心意思相差不大，我们看一下中国精准医疗专家组詹启敏院士的定义:应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息分析技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，制定具有个性化的预防治疗方案。

从上述定义，我们可以看到，精准医疗本身是一个工具箱，要对个体进行个性化方案的制订，本身会用到多种工具，同时结合多个维度的数据分析。和基因检测及数据分析相关的，是其中提到的“现代遗传技术、生物信息分析技术”。所以精准医疗不等同于靶向治疗，更不等同于基因检测，基因检测及数据分析是“精准医疗百宝箱”中的重要工具之一。

二、 精准医疗的覆盖范围在何处?

精准医疗针对的是所有疾病，例如出生缺陷、遗传缺陷(单基因疾病)、感染性疾病、肿瘤疾病等。目前出生缺陷领域精准医疗实施的范围和深度较广且深，NIPT(Non-invasive Prenatal Testing, 无创产前基因检测)已经在全世界获得大范围的推广和应用。

在英国和德国，NIPT 将进入全民医保，而在中国，深圳等地已经将 NIPT 纳入地方医保。对于经历过不孕或反复流产而寻求 IVF(in-vitro fertilization，试管受精)的人群而言，基于基因测序的 PGS(preimplantation genetic screening，胚胎植入前遗传学筛查)和 PGD(preimplantation geneticdiagnosis，胚胎植入前遗传学诊断)是必经之路。

研究表明，在利用 PGS 结合形态分析胚胎后，妊娠率达到 69.1%，远远高于只利用形态筛查所得到的 41.7%。但在所有疾病的精准医疗中，癌症的精准治疗目前正处在风口浪尖。

三、 肿瘤的精准医疗与靶向治疗的关系。

欧美国家血液癌症和前列腺癌的5 年存活率高于中国，但其他实体瘤的5 年存活率与中国没有显著差异。目前的治疗策略，主要有手术、化疗和放疗，后来逐渐增加了靶向治疗、免疫治疗等新一代治疗手段。

2016 年 9 月 Nature 和 NEJM 研究人员先后发表两篇文章“质疑”精准医疗，由此引发了部分不明真相的群众(连文章都没细看，甚至思考的人)，开始了精准医疗“冷思考”。那么这两篇文章到底说了什么?他们对于精准医疗在癌症领域的“质疑”，主要集中在靶向治疗上，“质疑点”主要有以下几点:

a、具有明确治疗价值的癌症驱动基因相对较少，且在患者群体中比例不高。

例如:驱动基因EGFR 和 ALK，分别占肺癌的40-50%和约5%;驱动基因HER2，占全部乳腺癌25%; MSI，占子宫内膜癌的30%，占胃癌和结直肠癌的19%。精准医疗临床的转化应用来自于上游科研探索成果。驱动基因的发现本身需要上游医学科研的不断研究探索，以对肿瘤发生、发展分子机制的不断揭秘，从而获悉更多的驱动突变或高频突变标志物，此外，由于肿瘤已经成为全球第一大杀手，患病基数庞大，驱动基因占比10%以上，就为许多潜在受众提供了更多生的希望。医疗本身除了硬件、软件之外，还有人文关怀，不然我们更难以理解对“孤儿药”的研发和生产。

b、根据驱动基因进行的肿瘤分子靶向治疗，大部分只能部分地阻断细胞增生途径，不能全部锁死相关代谢通路进行遏制。目前正在探索的合成致死是一个值得期待的策略(A 基因和 B 基因同时关闭表达的时候，细胞就死了，两个基因单独失活的时候，细胞不会死亡)，这种尝试要靠合并用药，例如在乳腺癌治疗中，吉非替尼和依维莫司合用，对于癌细胞有合成致死效应。但同时合并用药或者加大剂量，可能会增加潜在的毒副作用。

c、肿瘤组织的高度异质性。

使得分子靶向药物只能杀死一部分携带特定驱动基因突变的细胞，同时在用药或治疗过程的选择压力，使得细胞产生耐药性，导致原来的靶向药物失效，需要更换治疗方案。肿瘤治疗的目的一是尽可能延长患者的生存期，同时尽可能提高患者的生存质量。对于肿瘤组织的高度异质性，靶向药不能毕其功于一役。对于这一点目前还没有特别有效的方法，目前免疫治疗正是通过调动自身免疫系统，攻击肿瘤细胞，摆脱了对体内肿瘤组织异质性的部分依赖，但整体而言，PD-1 类免疫药物只有约20%的有效率。

d、因为使用靶向药，进行基因检测带来的成本。

如果没有对患者进行基因检测及分析，靶向药的有效率只有大约20%，而通过基因检测后，靶向药的有效率上升到大约80%。将能够从靶向药获益的患者从汪洋大海中筛选出来，本身避免了不合适患者后续无谓的靶向治疗，这是为患者节约了治疗时间和费用。同时随着技术的升级，基因检测的成本可以使得更多的患者可以接受和获益。

综上，学界对靶向药的质疑集中在它能覆盖的有效患者人群，耐药后治疗方案的更换，为靶向药支付的成本，以及基因检测的成本投入。质疑可以理解，但罗马不是一天建成的，靶向治疗本身还在不断发展进步，尤其是基因编辑手段 CRISPR/Cas9 的引入，使得一些新药的开发或诊疗方案逐渐走向临床。

四、 如果没有靶向治疗，会怎么样?

作为常规的治疗手段:手术、化疗、放疗的手段之外，假如没有靶向药，肿瘤患者也在进行治疗。手术或放化疗后，患者可能复发，例如，对于II-IIIA 期非小细胞肺癌患者，手术是重要治疗手段，约25%的患者可以实现临床治愈。但对大多数患者来讲，虽然手术看起来很成功，切除得很干净，但后续极易产生复发;化疗后同样存在耐药。

任何一种治疗策略都不可能100%完全地治愈100%某一类肿瘤患者，即便处于I A 期的非小细胞肺癌患者，手术切除的5 年生存率为73%，仍有一部分患者从手术切除中无法受益。任何一种治疗手段/策略可能都对某一部分患者在某一段时间产生疗效，以期延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。靶向药也是如此。

2017 年吴一龙教授领衔的Brain 研究，针对肺癌脑转移患者，比较了埃克替尼(凯美纳，EGFR-TKI)和全脑放疗的结果，显示埃克替尼组的疗效要明显好于全脑放疗组，颅内PFS 分别为 10.0 个月和 4.8 个月(HR=0.56，P=0.014)，颅外 PFS 数据分别为6.8 个月和3.4 个月(HR=0.44，P<0.001=。但是，总生存时间(OS)两组没有差异，分别为 18 个月和 20.5 个月。这项结果的出现为EGFR 突变、多发脑转移的肺癌患者，将靶向药作为首选而不是全脑放疗，提供了强有力的证据。同年，吴一龙教授在2017 ASCO 报道，早期非小细胞肺癌患者(II-IIIA 期，且携带EGFR 敏感突变)手术后使用靶向药易瑞沙来辅助治疗，疗效显著优于手术后辅助化疗。中位无病生存期(DFS)延长:28.7 月 vs 18 个月;3 年无病生存率提高:34% vs 27%;毒副反应上，易瑞沙组也远优于化疗组。靶向药作为现有治疗手段的一个补充，对于医生和患者来讲，多了一个选择。

五、 肿瘤的精准医疗并不等同于靶向治疗，更不等同于基因检测。

靶向治疗前需要进行肿瘤体细胞驱动基因的测序分析，但放化疗同样需要基因检测及分析，以便提高其治疗的精准性，降低毒副作用发生概率。临床研究已经发现，单核苷酸多态性(SNP)或其他遗传变异，与药物的不良反应关系密切。多西他赛与 CYP39A1、蒽环类与 HAS3/CELF4、伊立替康与UGT1A1，未来需要寻找更多的遗传位点，来评估患者的化疗毒副作用。放疗剂量及毒性对于个体治疗及预后的影响，与个体自身的遗传信息也息息相关。Moffitt Cancer Center 的临床肿瘤学家基于基因表达信息及其他临床数据，开发出 GARD 参数(genomic-adjusted radiation dose)，用来判断肿瘤放疗疗效。GARD值越高，疗效越好，这是在放疗领域看到的最新进展。而在免疫治疗领域，PD-1 或 PD-L1 的免疫抑制剂药物对于患者是否受益，FDA 及 NCCN 指南推荐通过检测 MSI 进行评估。综上，我们可以看到基因检测已经成为一个底层技术，和不同的治疗手段(靶向治疗、化疗、放疗、免疫治疗)相结合，提高特定患者人群的获益率。

六、 我们需要什么样的精准治疗?

我们需要的精准治疗，应该是精准手术治疗、精准靶向治疗、精准化疗、精准放疗、精准免疫治疗等等手段的结合，未来，我们还有基因编辑疗法，而非今天所面临的仅有的几种选择上。

汽车刚发明时，速度和舒适度上并不比马车快多少、好多少，但马车现在已经走进了历史的故纸堆。基因检测作为新生事物，仍然有许多需要不断完善的地方，同时肿瘤本身是一种复杂的多基因疾病，我们对于肿瘤本身的认识还需要不断深入，同时治疗手段上不同策略的选择及序贯安排，更是需要临床的具体探索实践和总结讨论，不断完善诊疗指南，推动精准医疗的前行。