细胞自噬，你了解多少？
作者：张宏（中国科学院生物物理所）
在刚刚过去的10月3日，2016年诺贝尔生理学或医学奖授予了来自日本东京工业大学的大隅良典(Yoshinori Ohsumi)，表彰他在阐明细胞自噬分子机制方面所作出的杰出贡献。他的研究为揭示多种疾病包括肿瘤和神经退行性疾病的发生发展奠定了理论基础，并为药物研发提供了新的方向。
细胞自噬(Autophagy)是真核生物中一种由溶酶体介导的高度保守的降解过程。在能量匮乏，活性氧累积等各种胁迫条件下时，细胞通过形成双层膜结构的自噬小体，包裹一部分胞内物质并将其运送到溶酶体进行降解和重新利用，从而维持细胞的存活。
细胞自噬作用
在生理条件下，自噬可以清除受损的细胞器如线粒体以及蛋白质聚合体，起到细胞内“清道夫”的功能，从而维持细胞的稳态平衡。可以说，自噬参与着组织、器官和个体的生长、发育、衰老、死亡的各个阶段，而自噬异常则常常与人类神经退行性疾病、糖尿病、肿瘤等疾病的发生发展密切相关。
自噬这一现象最早发现于20世纪60年代，研究人员利用电镜观察到细胞能够形成一些膜状结构，包裹自身内部的物质并将其降解。其后的近三十年，因为缺乏合适的研究体系以及技术方法，人们对自噬的了解陷于停顿。
20世纪90年代，大隅良典教授开创性地建立了酵母为研究自噬的模型。他发现，蛋白降解酶缺失的酵母突变体在氮源缺乏的饥饿诱导下，液泡内（酵母中类似溶酶体的降解结构）聚集了大量未被降解的自噬结构（自噬体的内膜以及包裹的组份）。这一结果证明了自噬存在于酵母细胞中，更重要的是，这一发现建立了酵母为研究细胞自噬的遗传模型。
在上述实验结果的基础上，大隅良典推测，如果某一自噬关键基因突变了，那么就可能会导致自噬过程无法正常进行，被饥饿诱导形成的大量自噬小体就有可能被抑制。
通过大规模遗传筛选，大隅良典找到了一系列参与自噬体形成过程的突变体。随后，其团队成功地克隆出了第一个自噬基因，命名为Atg1基因（即autophagy related gene）。接下来的十几年中，他们通过克隆鉴定了筛选到的大部分突变体，并深入研究这些基因的功能。最突出的是阐明了两个类泛素系统：包括Atg12与Atg5的偶联以及Atg8与PE的偶联，在自噬小体形成中起重要作用。至此，人们对细胞自噬的分子机制才开始有了较为清晰和深入的认识。
需要指出的是，在自噬领域，其他科学家也做出了不可磨灭的贡献。
Daniel Klionsky实验室致力于研究一种蛋白酶被运送到液泡内的过程，并找到一些相关基因，其中有些基因与大隅良典发现的相同。Klionsky教授进一步的研究表明这些蛋白酶形成聚合体然后被双层膜的结构包裹并运送到液泡。他的研究对了解选择性自噬的机制有很大的提示作用。
大隅良典实验室的吉森保（Tamotsu Yoshimori）和水岛昇（Noboru Mizushima）发现自噬基因在哺乳动物细胞中是保守的。吉森保博士发现细胞自噬的标志分子——Atg8的同源蛋白LC3，同时还建立了检测哺乳动物中自噬水平的方法即LC3-I到LC3-II的变化，如今这已成为检测自噬的国际通用方法。
1990年代末期，美国西南医学中心的Beth Levine教授在自噬异常与人类疾病方面做出了杰出的贡献，她发现自噬基因Beclin1的突变会引起肿瘤的发生，这极大地推动了随后自噬研究的爆炸性增长。这次虽然她自己没有获奖，但Beth Levine教授对于今年自噬领域被诺贝尔评奖委员会选中仍旧非常兴奋，她告诉笔者这是整个领域的胜利“It is a victory for the entire field！”。
癌细胞自噬漫画
我们应该记住这些没有得奖，但对整个领域做出了巨大的、不可磨灭的贡献的人们，科学正是这样前行的！
虽然关于细胞自噬的研究获得了诺贝尔奖，但对自噬的研究才刚刚开始，该领域尚有众多重大科学问题函待解决。
目前为止，对自噬发生和调控的机理研究成果几乎都来源于单细胞酵母和体外培养的细胞系，而包括人类在内的多细胞生物的自噬过程比酵母要复杂的多。仅在酵母和体外培养细胞系中开展自噬研究，不能代替也难以揭示多细胞生物不同生长阶段和不同组织中特有的自噬机制和功能。
多细胞生物存在不同类型的细胞、组织和器官，其发育、生长、衰老和死亡过程还需要感知多种不同的内外部信号来调控自噬活性，从而维持各器官的功能。同时，多细胞生物通过协同调控不同组织间的自噬活性，以应对各种胁迫，维持个体稳态平衡。目前世界上对多细胞生物生命过程中自噬的发生、调控和功能研究尚十分有限，对自噬参与人类相关疾病的发生发展机制的了解还非常匮乏。
今后，从分子、细胞和整体水平系统阐明多细胞生物自噬的分子机理和调控机制，深入研究其在组织器官发育和衰老死亡中的重要作用，对阐明人类自噬相关疾病的发生机理至关重要，同时还为针对这些疾病的药物研发提供新的靶点和理论支撑。
今年的诺贝尔生理学或医学奖揭晓后，很多人都在讨论，日本科学家在诺贝尔自然科学奖上“井喷”式的成就。甚至有人追问，在细胞自噬这等前沿的研究领域，为何不见我们中国科学家的身影？
其实，我国在自噬领域的研究，同样处于世界领先行列，取得了一系列原创性成功，只不过此前未曾走进公众的视野罢了。
比如90年代以来，国际上一直没能找到参与自噬的新基因，直至2009年，笔者所在的中国科学院生物物理研究所的研究团队在国际上首次建立了可用于遗传筛选的线虫模型，用以研究多细胞生物的自噬过程，并找到了很多在酵母中不存在但在人类中存在的新的自噬基因，极大地丰富了人们对多细胞生物自噬的理解。
最近人类遗传学疾病分析发现，笔者所在课题组利用秀丽线虫鉴定的多细胞生物特异的自噬基因EPG5 突变会引起Vici syndrome 疾病，而WIPI4/EPG6 基因突变会导致认知功能的缺陷，并可引发一种叫SENDA 的神经退行性病症。
再比如浙江大学刘伟老师在自噬分子机制方面，清华大学俞立实验室在自噬和溶酶体再生方面，中科院动物所陈佺实验室在线粒体选择性自噬方面，清华陈烨光实验室在自噬和信号传导方面，北医的朱卫国和中科院上海生科院胡荣贵在自噬异常与肿瘤发生方面，以及国内还有一些自噬研究团队都有杰出的工作。
目前正值自噬研究发展的关键节点，今年诺贝尔奖颁给自噬领域更是对其未来广阔的应用前景的极大肯定，加强自噬机制和功能研究，才能保持我国在该领域的国际领先地位，更好地促进基础研究向临床应用的转化。
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