为了研究长寿，科学家也是拼了……
作者：韩飞（中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所）
当我们说起“长寿基因”时，我们在说些什么？
简单说，活得比人均预期寿命长就算长寿，所以，中国人长寿的标准是活过76.34岁，这是2016年官方公布的人均预期寿命。
韩国人的这一数字要高许多，韩国政策中心2015年的报告称，2030年韩国女性预期寿命高达87.7岁。但2017年发表在顶尖医学期刊《柳叶刀》上的、帝国理工学院与世界卫生组织的研究报告说，韩国人这一次谦虚了，2030年该国女性预期寿命其实要超过90岁，排名世界第一。
然而，90岁对许多人来说还是太短，自古帝王就盼望能够长生不老，120岁的时候还可以像年轻人一样血脉贲张就更棒了！
但科学家发现，人体细胞好像都安装了定时器，到点便衰老、退化，就好像一个工厂按部就班生产若干年后，忽然开始关闭一条条生产线，一个个车间，最后居然“自爆”了！宏观上，人也就跟着衰老而死亡了。
这些组成人体的细胞，它们的一举一动都被基因操控着。而人体一共两万多个基因，这其中谁可以保护好细胞工厂，或者延缓它的“自我爆破”，那谁就应该算作“长寿基因”喽！
遵循这个标准，科学家评委们开始了“长寿基因”的漫漫海选之路。
端粒酶基因：实现细胞永生的关键？
1912年，法国诺贝尔生理学或医学奖得主卡雷尔坚定认为，人体所有细胞都有永生能力，只要外界环境合适，就能无限分裂增殖下去。
但是，在38年后，美国人海佛列克发现，卡雷尔大错特错！
人类细胞即使在最理想的外界环境中也只能分裂大约60次，然后就衰老死去，这叫“海佛列克极限”。
谁决定了海佛列克极限呢？
1975年，美国人伊丽莎白·布莱克发现是端粒，一种存在于人类染色体末端，同样也是由DNA组成的结构。
细胞寿命是有限的，为了延续下去，它必须在死亡之前复制出一个新的自己，但端粒却每复制一次就缩短一点，从而损失了一小段记作TTAGGG的DNA，这称为“末端复制难题”。
再加上外界紫外线、尼古丁、有机染料等等有害刺激，染色体越来越不稳定，终于彻底崩盘。
那把TTAGGG补到端粒末端，不就可以维持端粒的长度了吗？
布莱克也是这样想的，而且她发现大自然确实也是这样设计的：一种叫端粒酶的蛋白质，可以通过精妙的机制参与合成出一段新的TTAGGG，补充到端粒末端（布莱克凭此成就，顺利拿到了2009年的诺贝尔生理或医学奖）。
于是科学家猜想，是不是可以利用端粒酶，让人类细胞永远活下去呢？
可惜，90%的癌细胞也是这样想的，它们邪恶地利用了端粒酶。通过反复激活它的活性，让自己无休止地分裂下去，最终形成可扩散的恶性肿瘤。
看来这条路不好走，人们用小白鼠做实验发现，提高端粒酶TERT基因的表达确实可以延长一点它们的生命，但也大大增加了患癌的风险！
What a sad story！！！
SIRT6基因：尝试重建新的细胞工厂？
旧细胞工厂的“倒闭”，看来是不可避免的了，那可不可以多造一些充满活力的新厂房呢？
比如，造血干细胞就是负责造血的，如果某基因可以让造血干细胞稳定造血，新鲜血液源源不断注入人体，那它是不是就应该被尊为长寿基因呢？
科学家早早就锁定了SIRT6基因，它来自Sirtuin家族，该家族一共七个成员，个个都有长寿基因的潜质。科学家发现，如果把SIRT6基因敲掉，小鼠就会早衰，寿命从2-3年锐减到1-2个月！反过来，让SIRT6基因过量表达，小鼠寿命就可以延长20-30%。
但在人类身上就没办法做类似的实验了，直到去年，科学家还只能在外源培养的人间充质干细胞上做实验，值得小小兴奋的是，实验中科学家发现，由于SIRT6缺失的人间充质干细胞也在加速衰老。
但是，SIRT6更像是一把双刃剑，它既能抑制癌变，也能促进皮肤癌的发展。这就使科学家更不敢直接在人体做SIRT6的寿命实验了。
这个时候，和SIRT6同一家族的另一个成员——SIRT1登场了。
SIRT1基因：可以被激活的“长寿基因”
我们都知道，负责细胞工厂“能源供应”的是线粒体，这种细胞器是细胞工厂极其重要的、不可分割的一部分。而SIRT1基因可以保护线粒体，那么，激活它是不是就可以长寿呢？
不同于SIRT6，安全激活SIRT1的办法早就有了！白藜芦醇可以帮忙激活SIRT1！
哈佛医学院的科学家用白藜芦醇喂小白鼠，结果发现鼠“寿”延年！
继续用它在酵母菌、线虫、果蝇中做实验，也得到了类似的结果，SIRT1确实有益于长寿，而且还能让机体免受肥胖和衰老的影响。
这批科学家马上成立了Sirtris制药公司，希望制造出类似白藜芦醇或比白藜芦醇效果更好的长寿药物。毕竟，白藜芦醇可以在葡萄皮、花生和浆果中找到，但含量还是太少，总不能让一个想长寿的人变成酒鬼吧！
白藜芦醇的故事也相当精彩，考虑到目前市面上卖白藜芦醇的保健品特别多，今后我们有机会再详细聊它吧。
那有没有更多类似SIRT1的延寿基因呢？别急，往下接着读！
bcat-1基因：限制它的活动就能延寿？
苏黎世联邦理工学院和耶拿JenAge财团仗着有钱，干脆来个“基因海”战术，在自然界大规模筛选一下，反正基因分析技术已经非常成熟了，不差钱。
他们找了三种典型生物，线虫、斑马鱼和老鼠，一共检测了它们的4万个基因。
科学家假定，与长寿有关的基因应该在年轻时很活跃，在老年时很低调，活跃还是低调的标准就看基因的副本多不多，而这可以用统计模型计算出来。
统计模型表明，三种生物有30个共同的基因可能对寿命长短有影响，科学家挨个细致检验了一遍。
结果发现，有12个基因可以延长线虫5%的寿命，有一个叫bcat-1的基因，如果限制它的活动，竟然延长了线虫25%的寿命，而且线虫活得更健康。
人体内也有bcat-1的同源基因，科学家相信它也是人类的长寿基因。
有意思的是，bcat-1基因在人体内的作用是减少支链氨基酸的积累，那多吃些支链氨基酸是不是就可以延长寿命呢？可惜人体实验不好做，确定性的结果还没有。
然而，目前市面上的许多运动类保健品，都含有比较丰富的支链氨基酸，后者也被用来治疗肝损伤。
科学家希望搞清楚的是，限制bcat-1的活动，或者增加支链氨基酸（主要是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的摄入，是不是就可以既活得长寿，又在高龄时依然健健康康呢？弄清楚这个问题很重要！
APOE e4基因：长寿，是要付出代价的
有些人并不想长寿，因为寿则多辱，老去后各项机能衰退，各种老年病缠身，痛不欲生。
比如阿尔茨海默症，让病人丧失了记忆力和认知能力，吃喝拉撒都不能自理，即使活到120岁也毫无质量和尊严可言。
为什么长寿往往伴随着这些老年病呢？
美国人凯莱布·芬奇提出来一个假说：人类祖先之所以比其他灵长类动物如近亲黑猩猩更长寿，在于人类祖先摄入大量肉食，进化出了对抗肉食中病原体的免疫机制。这些免疫机制保证了人类祖先的寿命（大约40岁左右，是黑猩猩13岁的3倍），但这也让人类祖先付出了巨大代价——更容易得老年病。
免疫机制的原理是消灭异己，办法是各种各样的，比如炎症反应就是其中一种。
炎症反应包括发热、发红、肿胀和疼痛，发热让细菌无法正常繁殖，肿胀是因为组织液增多，把受伤区域与健康组织隔离开来，疼痛则让人注意保护自身。
但反复的炎症反应会让癌症发生的概率，以及各种疾病发生的概率大大增加。
芬奇用动脉粥样硬化举例：慢性感染和炎症导致血管壁形成了微小伤口，后者在愈合的过程中产生了动脉斑块堆积，久而久而即堵塞了血管，造成疾病。
APOE e4就是这样一个基因，它在生命早期强化了炎症反应，成功打退进攻，但在生命晚期，却会让机体付出沉重代价。
多管齐下，延寿效果加倍？
正如我们一开始提到的，凡有益于寿命延长的，都可称之为长寿基因。所以，科学家也想过，如果同时改变两个潜在的长寿基因，是不是延寿效果就会加倍呢？
依旧拿线虫做实验，科学家发现，改变线虫的雷帕霉素标靶（TOR）通道，可以延长线虫寿命30%，改变胰岛素信号通道则可以延长100%，把二者结合起来操作延长了线虫130%的寿命！
科学家真不怕折腾！不过也可见人类对于长寿的渴望是多么迫切，并且，人们最想要的是既长寿又健康。科学家和制药巨头们一定会继续走下去，先定一个小目标：让人类预期寿命突破120岁再说。
上面我们洋洋洒洒说了这么多，不过必须说明的一点是，长寿只是结果，而造成长寿的原因，一部分是基因因素，一部分是后天环境因素。
目前来看，长寿基因应该指的是一大类基因，它们参与到了至少五大类信号通路之中，且对长寿的决定占比为25%，60岁之后则更高。
当我们还做不到删除坏基因，添置一些长寿基因的条件下，想长寿就只能改变自己的生活方式，比如不吸烟、不熬夜，不吃撑以限制热量摄入等等，健康的生活方式才更加延年益寿哦！
开心点！保持良好的情绪对健康和寿命的影响也很大哦！
参考文献：
1, Hubbard BP et al., Evidence for a Common Mechanism of SIRT1 Regulation by Allosteric Activators，Science, 2013.
2, Daniel W. Belsky et al., Quantification of biological aging in young adults, PNAS, 2015.
（本文首发于科学大院，中科院上海生科院供稿，转载请注明出处并保留下方二维码）
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