为了您的造血干细胞，还是放下酒杯吧 | 科学过年
作者：黄橙 高情琴（中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室）
临近新春佳节之际，全家欢聚一堂之余，酒自然避免不了成为餐桌上的主角之一。诗仙李白有云：“烹羊宰牛且为乐,会须一饮三百杯。”看来这酒实乃助兴之佳品。常言道：“大饮伤身，小酌怡情。”
但是，站在科学的角度来说，小酌未必怡情，着实也会伤身。
喝酒伤身 都是乙醛惹的祸
那有人就要问了：酒到底有什么样的危害？2018年1月3日，来自英国剑桥大学的克坦•帕特尔（Ketan Patel）教授及其团队发表在《自然》杂志上的热门论文给出了明确的答案：酒精及其代谢产物——乙醛会对造血干细胞造成显著且不可逆损伤，进而导致突变乃至癌症，贻害无穷！
首先，让我们来了解一下酒精在人体内究竟是怎样进行代谢的：乙醇进入人体后，会在乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase, ADH）的作用下变为乙醛，而乙醛可在乙醛脱氢酶（Acetaldehyde dehydrogenase, ALDH）的作用下变为乙酸，进而分解产生水和二氧化碳完成代谢过程。
乙酸对机体并没有什么危害，乙醇对人体的神经系统具有长期的毒性作用，但酒精的主要毒性是由乙醛来贡献的。乙醛会造成多种DNA损伤，导致染色体重排，甚至引发癌症。
乙醇在人体内代谢中，中间产物乙醛具有毒性危害大
人体内的乙醛防御两大战线
针对乙醛的毒性，人体内大体上有两种防御策略：第一便是体内存在的乙醛脱氢酶2（ALDH2），它可以将乙醛有效地氧化成乙酸来防止乙醛的累积。
然而，全球约有5.4亿人体内的ALDH2基因存在单核苷酸突变导致酶活性显著降低，且在亚洲人中比例较高。这也是为什么生活中的一些人一喝酒就脸红、醒酒后又正常了。
对于这些人来说，对抗乙醛毒性主要靠的就是第二种防御机制——机体内的DNA损伤修复机制，包括了DNA交联修复、同源重组修复等。其中FANCD2基因所编码的交联修复蛋白格外重要，它的缺陷会导致一种名为范科尼贫血（Fanconi anaemia）的遗传性疾病。这种疾病会导致发育异常、骨髓衰竭以及癌症的发生。
研究人员首先对小鼠中与人同源的ALDH2基因进行敲除，然后利用骨髓细胞中姐妹染色单体交换（Sister-chromatid Exchange, SCE）的次数这一衡量基因组稳定性的指标进行检测，次数越多说明基因组稳定性越差。
结果发现与对照组相比，突变鼠中的交换次数为其2.3倍，展示出了内源性醛能使DNA稳定性下降的作用；进而在酒精的作用下，观察到交换次数增加到了4倍，充分说明ALDH2缺失时乙醛对DNA所造成的损害之大。
尽管敲除FANCD2基因后在乙醇作用下未展现出相似的诱导效应，但ALDH2、FANCD2双基因敲除的结果与前面类似，证明了它们的缺失会使基因组稳定性大大降低。
缺乏ALDH2的降解作用导致乙醛对DNA稳定性造成损害，姐妹染色单体交换愈加频繁，且在酒精的作用下更为严重（横轴：各基因敲除及是否加入乙醇的条件情况；纵轴：每个有丝分裂中期姐妹染色单体交换次数）
帕特尔教授以往的研究证明：ALDH2、FANCD2双基因敲除小鼠会失去维持稳定造血的能力。为了验证这是否是由于DNA不稳定所造成的损伤累积所致，研究人员对造血细胞中是否存在染色体的缺失进行了检测。
染色体若是受损会形成一种名为“微核”的物质，因其在体内正常色素红细胞（Normochromic Erythrocytes, NCEs）中能够持续稳定地存在而容易被定量，微核数目越多表示DNA越不稳定。
检测结果显示，分别敲除ALDH2和FANCD2的小鼠的微核数分别为正常小鼠的2.9倍和1.9倍，而ALDH2、FANCD2双敲小鼠其微核数更是达到对照组的9.5倍！为验证染色体出现了哪些异常，研究者们利用多重荧光原位杂交技术直接对从基因敲除小鼠骨髓中获得的分裂中期细胞进行检测，结果显示双敲小鼠中至少有10%的骨髓细胞携带了各式各样的染色体畸变。
同时，实验还表明在酒精作用下，突变小鼠体内细胞中的微核数会更为显著上升，染色体异常的数目增加了约60%，可见其影响之大。
看来当乙醛难以在体内降解及以交联修复为代表的DNA修复机制受损时，酒精在体内的危害实在是很大。
喝酒竟然会损伤造血干细胞！还可能……
我们知道，造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）是存在于骨髓中一类重要的细胞。作为一切血细胞的初始细胞，其重要性不言而喻。那么，这种危害会波及造血干细胞吗？如果波及的话，那将对造血功能及后代细胞产生多么深远且严重的影响呀！
通过对造血干细胞开展功能评估，结果显示，内源性醛会造成造血干细胞基因组突变、插入、重排及易位等增加的情况，且在酒精作用下这些情况更加严重。
造血干细胞的造血功能严重受损，重建造血系统的能力显著下降，其特点竟与造血干细胞的衰老非常相似！这体现出突变的累积对干细胞功能的影响极大。并且要注意的是，造血干细胞的损伤会对后续的世代细胞产生影响，最终会导致因骨髓耗竭而亡，这正所谓“贻害无穷”！
这项研究为饮酒与癌症风险增加二者间的坚实流行病学相关性提供了一个简单合理的解释。
总之，对于一喝酒就脸红的人来说，酒精及其代谢产物能够累积突变、对干细胞造成很大的损伤，甚至可能诱发癌症。即便是喝酒不脸红的人，帕特尔教授同样表示人体针对酒精的降解清除以及DNA的损伤修复系统都并非十全十美的，即使体内防御机制健全完好，酒精依然可以通过如：其与上消化道的局部接触作用、其对烟草及其它致癌物质的溶剂效应等多种可能潜在的方式导致癌症的发生。
所以，酒还是少喝为妙，不喝最好。有些所谓的“养生酒”也只是打着健康的噱头，并没有可信的科学理论作支撑。
面对过年时亲戚朋友的劝酒，像什么“感情深，一口闷；感情厚，喝不够；感情浅，舔一舔”，科学大院在此也提出口号：“能不喝，就不喝，非喝不行就少喝！”这不光是为了自己的健康，也是为了亲戚长辈们的身体健康。
参考文献：
[1]Juan I. Garaycoechea, Gerry P. Crossan, Frédéric Langevin, Lee Mulderrig, Sandra Louzada, Fentang Yang, Guillaume Guilbaud, Naomi Park, Sophie Roerink, Serena Nik-Zainal, Michael R. Stratton, Ketan J. Patel. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature, 2018; DOI: 10.1038/nature25154
[2]Lai, C. L. et al. Dominance of the inactive Asian variant over activity and protein contents of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 in human liver. Alcohol. Clin. Exp. Res. 38, 44-50 (2014).
[3]Garaycoechea, J. I. & Patel, K. J. Why does the bone marrow fail in Fanconi anemia? Blood 123, 26–34 (2014).
[4]Garaycoechea, J. I. et al. Genotoxic consequences of endogenous aldehydes on mouse haematopoietic stem cell function. Nature 489, 571–575 (2012).
[5]Langevin, F., Crossan, G. P., Rosado, I. V., Arends, M. J. & Patel, K. J. Fancd2 counteracts the toxic effects of naturally produced aldehydes in mice. Nature 475, 53–58 (2011).
[6]Yokoyama, A. & Omori, T. Genetic polymorphisms of alcohol and aldehyde dehydrogenases and risk for esophageal and head and neck cancers. Jpn. J. Clin. Oncol. 33, 111–121 (2003).
[7]Kawashima, N. et al. Aldehyde dehydrogenase-2 polymorphism contributes to the progression of bone marrow failure in children with idiopathic aplastic anaemia. Br. J. Haematol. 168, 460–463 (2015).
（文章首发于科学大院，转载请联系cas@cnic.cn）
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