【诺奖深度解读】因为他们，癌症或将成为可以治愈的慢性病

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癌症是全球第二大死因，近六分之一的死亡由癌症造成，来自WHO的数据显示，癌症仅在2015年就导致全球880万人死亡。

与各种传染病不同，癌细胞是自身细胞突变而来，人们想尽办法借助各种外力杀死癌细胞，却往往“杀敌一千自损八百”。而此次诺贝尔奖的重要发现，才在“利用人体自身免疫系统对抗癌症”的理念上开发出了有效方法，对癌症治疗产生了革命性的影响。

两位诺奖获得者的主要贡献

2018 年 10 月 1 日，北京时间 17 时 30 分，诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院颁布给美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本京免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在肿瘤免疫治疗方面的杰出贡献。

詹姆斯·艾利森（James P Alison，左）和本庶佑（Tasuku Honjo，右）

简单来说，James P Alison发现了 CTLA-4蛋白，Tasuku Honjo发现了PD-1蛋白，而这两个蛋白都是如今“免疫检查点抑制癌症疗法”的重要靶点。

James P Alison是美国得克萨斯大学安德森癌症中心免疫学教授，他的主要贡献在于首次发现表达于T淋巴细胞表面的CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）蛋白会负调T细胞的功能，而通过阻断CTLA-4能够激活机体免疫系统的T细胞。以此为基础，他首次制备出CTLA-4的单克隆抗体，在临床上取得了非常好的治疗效果。

Tasuku Honjo是日本京都大学教授，他的主要贡献在于1992年发现T细胞抑制受体PD-1（抗程序性死亡蛋白1），揭示了PD-1是活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。

他没有获奖 但依然是开创免疫疗法的重要人物

在免疫治疗领域，华人免疫学家陈列平也一直走在世界的前列，他是耶鲁大学癌症研究中心教授，长年从事免疫学机理以及肿瘤免疫治疗相关研究。

1999年，他首次在肿瘤细胞表面发现了PD-1的配体（PD-L1），揭示了PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法，将免疫检查点抗体疗法推向临床。可以说，是陈列平教授引领肿瘤免疫治疗走向临床，这种贡献是不可磨灭的。

虽然CTLA-4以及PD-1的在T细胞中的免疫机理是由James P Alison和Tasuku Honjo揭示的，但是陈列平教授在免疫疗法的应用方面也具有重大贡献。诺奖固然重要，但是治病救人才是生物医学发展的最终目的，与诺奖擦肩而过的陈列平教授带着免疫治疗拯救了无数生命，同样值得我们铭记。

陈列平教授

癌症免疫疗法1、2、3

什么是免疫检查点疗法

这是一种通过调节免疫细胞活性来提高机体抗癌免疫反应的治疗方法。以下有通俗版和专业版两种解读，请各取所需，：）

（通俗版）免疫检查点中的 “免疫”毫无疑问就是指机体的免疫系统，“检查点”可以看做是交警设置的“检查点”，这些“检查点”可以对体内的细胞进行审查，审查通过的“自己人”放行，审查不通过的“非己”就予以消灭。

而肿瘤细胞也培养了一批能认识“检查点”的熟人，通过它的关系策反了“检查点”，让其误认为肿瘤细胞也是“自己人”这样，肿瘤细胞就避免了被免疫系统识别和清除。免疫检查点疗法就是阻断了“检查点”和熟人碰面，避免了被策反的情况发生，这样机体就能正常清除肿瘤细胞。

免疫检查点疗法原理

（专业版）机体的免疫系统具有识别“自我”和“非我”的能力，当受到“非我”的物质入侵时，机体会迅速的启动免疫反应来清除这些“非我”物质。为了避免机体在启动免疫反应后效应过强，误伤“自我”成分，在免疫系统中还存在一些具有“刹车”功能的蛋白，能抑制免疫细胞，比如本次诺奖的关键分子CTLA-4和PD-1。

而肿瘤细胞会通过在其自身大量表达PD-1的配体PD-L1来诱导免疫细胞紧急“刹车”，导致T细胞失活，丧失杀伤肿瘤细胞的功能。目前的免疫检查点疗法也是基于这种理论，比如通过PD-1的抗体阻断了PD-1的“刹车”功能，重新活化免疫细胞来提高机体抗癌免疫反应。

免疫系统的“刹车”理论

免疫检查点疗法的发展历程

免疫检查点（immune checkpoint）最早由James P Alison提出4，在2006发表的论文中，他首次将具有免疫抑制功能的CTLA-4蛋白和PD-1蛋白称作为免疫检查点。

目前，人们已经开发出多种免疫检查点抑制剂用于临床治疗，2011年首个CTLA-4抑制剂Ipilimumab被批准用于治疗黑色素瘤，另外一个针对CTLA-4的抑制剂Tremelimumab也在临床试验中对肾癌、前列腺癌、肺癌等多种癌症具有较好的治疗效果。针对PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等。针对PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab也分别于2016年和2017年陆续上市，用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

免疫检查点疗法发展大事记

免疫检查点疗法的优势

与传统的抗癌药物相比，针对免疫检查点开发的药物在抗癌方面具有完全不同的特性。

1. 免疫检查点药物并不直接作用于癌细胞，而是通过作用于免疫细胞，避免T细胞功能受到抑制，达到间接杀伤癌细胞的目的；

2. 免疫检查点药物并不是针对癌细胞表面的某些特定物质，而是系统性地增强了全身的抗癌免疫反应，具有抗癌广谱性；

3. 从临床结果看，免疫检查点疗法更加高效，具有彻底治愈癌症的潜力；

4. 能够高效的治疗一些实体瘤，给实体瘤晚期的患者带来希望。

免疫检查点疗法亟待解决的难题

免疫检查点药物的成功上市，改变了实体瘤治疗的格局，展现出了巨大的前景，但和其它癌症疗法类似，免疫检查点疗法也存在一定副作用：

1. 免疫检查点疗法主要是通过活化机体免疫系统来杀死肿瘤细胞，这种过度活跃的免疫反应常常会引发机体自身免疫反应，比如发热，头晕；

2. 免疫检查点疗法只是对一些表达免疫检查点的肿瘤类型起作用，对于不表达免疫检查点的肿瘤完全无效。

免疫检查点疗法使癌症治疗取得了突破性进展，从根本上改变了我们对癌症治疗的看法，虽然还有一些问题亟待解决，但是无疑让大家看到了攻克癌症的曙光，未来，癌症可能不会再是人们闻之色变的绝症，而是一种可以治愈的慢性疾病。

参考文献：

1   Leach, D. R., Krummel, M. F. & Allison, J. P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 271, 1734-1736 (1996).

2   Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K. & Honjo, T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J 11, 3887-3895 (1992).

3  Dong, H., Zhu, G., Tamada, K. & Chen, L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nature medicine 5, 1365-1369, doi:10.1038/70932 (1999).

4   Korman, A. J., Peggs, K. S. & Allison, J. P. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy. Adv Immunol 90, 297-339, doi:10.1016/S0065-2776(06)90008-X (2006).

作者单位：中国科学院生物化学与细胞生物学研究所

（文章首发于科学大院，转载请联系[e-mail]）

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