从蓝鲸、大象身上，也许能找到人类防癌的秘诀
在探究1.5亿年前的恐龙死因的文章里提到了一个新名词：佩托悖论。
按常理来说，由于细胞更多，蓝鲸、大象这种又大又长寿的哺乳动物应该比同为哺乳动物的短命小耗子更易得癌症，然而佩托悖论却认为事实并非如此。
绝大部分动物都躲不掉的恶魔——癌症
想要了解佩托悖论，就必须先知道和它有关的一个大恶魔——癌症，这是一个从人类诞生之初就困扰我们的恶魔，不过它并不只是针对人类，地球上绝大多数动物都难逃其魔爪。
之所以如此，是因为我们都有相同的生命体系，当生物或者细胞凋亡时需要补充新成员，这就需要细胞分裂。在分裂过程中需要复制一份完整的遗传信息，载体就是DNA，由于遗传信息的数据库实在是太庞大了，所以如此循环反复不可避免地会出错。
（图片来源：veer图库）
这时生物体一般都会有一些其他手段来处理这种突发情况，比如让这些细胞自杀，或者干脆利用免疫系统直接动手干掉它们，不过一旦这些细胞突破了以上防御手段，就会变成一个无限增殖，恶性膨胀的恶魔，从而吞噬宿主的营养甚至生命。
这也就意味着，只要你活着，你的身体里时时刻刻都在产生这些恶魔，而且随着时间的推移，只要你活得够长，如果不是其他问题找到你，那总有一天癌症也会找到你。
所以古代那些求仙问道一个劲往自己嘴里灌重金属的人如果知道自己即便长生不老，也迟早会被癌症干掉的时候，不知道他们会作何想法。
什么是佩托悖论？
按照我们前面的设想，体型更大（这意味着体内的细胞数量更多，而不是细胞更大），并且寿命更长的生物，从几率上来说要比细胞少且寿命短的生物更容易患上癌症。然而事实真的如此吗？不是！
佩托悖论是由英国著名流行病学家理查德·佩托提出的，他在研究老鼠体内的肿瘤时发现，人类的细胞数是老鼠的1000倍，寿命是老鼠的30倍，但是两者癌症的发病率却相差无几。他百思不得其解，于是就将这个难题留给了我们后来者。佩托悖论也成为如今困扰很多人的难题。
对于佩托悖论的解释最简单的就是进化使然。长寿的大家伙们想要在这个变幻莫测的世界生存下来，就必须有一些抗癌的能力才不至于在高致癌率的威胁下“亡国灭种”。
于是在长期的自然选择和演化过程中，大体型和长寿的物种开始在自己的基因里弄出点“花招”以试图避免这种情况发生。比如非洲象的基因组里就有大概20对“国际知名”抗癌基因TP53，此基因因常年奋战于修复受损细胞和诱导有癌变倾向的细胞自杀的前线而被捧上神坛。
相比而言，人类的基因里只有可怜的一对TP53抗癌基因。有的人则更惨，如利弗劳梅尼综合征患者其中的一个TP53基因有缺陷，这就使得他们患癌的几率暴涨至90%。
柯普定律告诉我们，生物在自然界中变大的情况绝不是随机的。从寒武纪到现在，海洋生物的平均体型已经增加了150倍，在变大的同时，这些“进击的巨人们”也面临着癌症的威胁，于是在长期的演化过程中渐渐地在基因里点亮了抗癌这一技能点。
图库佩托悖论的示意图，红线代表的预期癌症几率和蓝线代表的实际癌症几率还是有很大的区别
（图片来源：Tollis）
但是基因改造并不是唯一的抗癌手段。比如哺乳动物界的“巨人”——鲸鱼，它们没有更多的TP53抗癌基因。但据推测，其中的弓头鲸寿命极限能达到200岁，这就意味着鲸鱼在演化过程中可能用了其它的抗癌手段。
比如说存在更强劲的免疫能力，能将肿瘤细胞扼杀在萌芽之中。也许，尚有很多我们还不知道的抗癌手段在这些“巨人们”的漫长演化历史中被发明出来并被加装在自己的庞大身躯上。
弓头鲸Bowhead Whale
（图片来源：J. Craig George）
大体型动物的抗癌能力也不一定好
当然，“巨人们”也并不都是抗癌红旗手，比如埃德蒙顿龙，这种白垩纪晚期的鸭嘴龙类有着比大象还大的体型，却不是个“抗癌能手”。
每16个埃德蒙顿龙中就有一个患癌，在恐龙化石的研究中它的患癌率已经算是很高了，考虑到化石对癌症痕迹的保存并不完整，所以实际情况可能更糟糕。这就和它特殊的生存策略有关了。
埃德蒙顿龙
（图片来源：见水印）
埃德蒙顿龙是一种寿命较短的大型恐龙，8岁左右就成年，活到20岁就算“老同志”了。不过它们在繁育后代上却是个不讲武德的“产娃大户”，属于一窝蛋你一眼绝对数不清的那种。
也许这种往死里生，往死里长的策略就是为了应对在身边瞎转悠的暴龙而准备的吧，这么快节奏的生活想来也没什么功夫去演化抗癌能力了，毕竟活得再长也只是给暴龙再多当几年的“肉类储藏柜”罢了。
木乃伊状埃德蒙顿龙化石
（图片来源：Osborn）
小体型动物也有抗癌大智慧
不过，抗癌可不只是“巨人们”的专利，小体型的生物里面也有能手，甚至更猛。比如啮齿动物里的盲鼹鼠和裸鼹鼠就是几乎不得癌症的“怪咖”。其中盲鼹鼠的成纤维细胞在过度增殖时会发生一种被称为CCD（concerted cell death，协同性细胞死亡）的过程，从而能够通过这种“自杀”方式将癌症扼杀在摇篮之中。
科学家在最新的研究中发现，这是因为细胞里负责维持DNA甲基化（指在DNA甲基化转移酶的作用下，在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现）的一种转移酶表达水平较低，使得细胞在过度增殖的时候会被自动消灭。
而裸鼹鼠体内则富含高分子量的透明质酸和CDKN2A基因，可以在细胞大量增殖的时候将这些未来的恐怖分子直接标记并“人道毁灭”，从而抑制癌症的发生。(戳这里可详细了解裸鼹鼠不衰老不患癌的秘密)
左：Spalax graecus盲鼹鼠（图片来源：Attila Németh）
右：裸鼹鼠 （图片来源：www.joelsartore.com）
结语
最近，一份对全美动物园中191种110148只个体的哺乳动物癌症情况的调查研究登上了《自然》杂志。该研究表明，佩托悖论所表达的“不同物种哺乳动物的患癌风险跟体型大小和寿命长短没有明显关联”是对的。也说明了在漫长的生命历史中，大型动物进化出了抗癌机制，明显降低了自身致癌风险，而针对这些抗癌机制的研究则有可能帮助人类预防这种致命疾病。
参考文献：
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[3] J. Craig George, David Rugh, R. Suydam,Bowhead Whale: Balaena mysticetus,
Editor(s): Bernd Würsig, J.G.M. Thewissen, Kit M. Kovacs,Encyclopedia of Marine Mammals (Third Edition),Academic Press,2018,Pages 133-135,
[4] Tollis, M., Boddy, A.M. & Maley, C.C. Peto’s Paradox: how has evolution solved the problem of cancer prevention?. BMC Biol 15, 60 (2017). https://doi.org/10.1186/s12915-017-0401-7
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hypothesis resolving Peto's paradox. Am Zool. 2007;47:317–28.
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[7] Vincze, O., Colchero, F., Lemaître, JF. et al. Cancer risk across mammals.
Nature 601, 263–267 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04224-5
作者单位：中国科学院南京地质古生物研究所
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