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文 | 《财经》研究员 尹莉娜
编辑 | 杨中旭
7月2日，国家药监局药品审评审批中心（CDE）下发的两份新政意见征求稿，瞬间搅翻了A股医药板块，生物制药、CXO相关上市公司股价连续三个交易日全线暴跌，政策虽未正式落地，复星医药、药明生物、泰格医药等今日盘中一度跌超10%，而生物医药板块三日跌幅高达8.6%。这两份文件分别是《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》和《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求》的征求意见稿，核心内容是要求新药研发“以患者需求为核心，以临床价值为导向”，言下之意剑指眼下国内创新药靶点扎堆、“Me-too”泛滥、低水平重复、缺乏真正的创新等问题。其中最为“致命”的一条要求是，抗肿瘤药物临床试验应“为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物作为对照物”，也就是业内常说的“头对头试验”，这好比拳击比赛中，参赛者要直接与拳王PK，成绩不输才能留在场上。上述将落地的新政，被业内视为继2015年“722审核风暴”后的又一“杀招”，“722审核风暴”针对的是药品大规模数据造假，其直接结果是，超过85%的所谓“新药”撤回申请。时任国家食药总局局长毕井泉以此为发端，极大地推动了国内创新药的跨越式发展，并对整个行业与国际接轨做出了历史性贡献。所谓Me-too药，是在原研药基础上，再研发（改造）一款接近的药物。过去数年间，这一操作在中国被发挥到了极致，其作用机理、适应症不变，只对分子结构做轻微变动，就能规避专利。趣学术CEO张瑞表示，在集采将仿制药价格大幅压低之后，药企没有研发就没有出路。问题是，中国绝大多数企业没有技术和资金实力去做“First in class”，Me-too药就成了众多创新药企的无奈选择。药智网数据显示，到2020年，化学创新药（1类新药）注册获批达835个（平均一个品种有2个受理号，即相当于400多个新药）。业界戏称，新药已经不是Me-too(你有我也有)，而是We-too(你有，我们也有)，每当一个全新的药物出来，就有一堆的企业去跟风。业内权威人士向财健道表示，此次新政意在“鼓励真正的创新。”目前，意见稿给出一个月时间向社会征集反馈，而一旦其真正落实执行，可能引来整个医药行业大变天。在药物研发的对照试验中，根据需要，可选择安慰剂、阳性照药或最佳支持BSC治疗（Best Support Care）作为对照。安慰剂是没有药物治疗作用的药剂，阳性药物一般即传统疗法，如癌症的化疗疗法，BSC则是现有手段中最好的治疗方法，也就是常说的“头对头试验”。显然，三种对照试验难度逐步升级，BSC的所需成本更显著提高。过去，国内新药仅极少数选择BSC试验，比起与先前进入市场的外企巨头药物正面对决，选择前两者的效率更快、成功率也更高。据财健道不完全统计，2010年以来的公开报道中，国内新药开展与原研药“头对头试验”的不超过10款，挑战成功（安全性、治疗效果等不输于对照组）的更在少数。但此次意见征求稿中直接提出：“应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，而不应为提高临床试验成功率和试验效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。”根据意见征求稿，只有当某一适应症在临床中没有准确的治疗标准时，才能选择使用安慰剂作为对照。否则，“即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。”也就是说，一旦新政落地，那些仍在扎堆开发中的“Me-too”药物，如果适应症与已经上市药品重合，将不得不进行“头对头试验”并获得积极结果，才有上市机会。以近年来最为火爆的PD-(L)1抑制剂为例，目前默沙东的K药（帕博利珠单抗）在国内已经有七个适应症获批，赛默飞的O药（纳武利尤单抗）、阿斯利康的I药（度伐利尤单抗），以及国内先行者恒瑞、百济、君实、信达等各家产品也有2-4个适应症上市，肺癌或者黑色素瘤等大适应症基本已被广泛覆盖。而国内PD-1研发者近百家，后来者可能必须与前述产品正面较量，才有可能进入市场分一杯羹。除了专业药学问题，CDE还要求企业必须讲清楚临床小批量和未来大批量商业化生产的产品差异，换言之，如果没有讲清楚其差异，申请仍然很难获批。国内创新药企所遭受的这一“打击”，日企也曾经历。1992年之前，由于创新药企内卷，日本药企放弃Me too策略，走差异化研发之路，最终催生了武田制药、安斯泰来等big phrama，其现已跻身全球跨国巨头之列。自上周五意见稿发布后，以药明康德为代表的CXO公司在二级市场首先“领跌”。市场认为，“伪创新”泡沫一旦击破，首当其冲的便是医药外包服务行业。医保外包服务包括CRO（临床前或临床研究外包）、CMO/CDMO（药物生产外包）以及 CSO（药物销售外包），它们随着美国的创新药行业快速发展，因跨国巨头药企为降低成本而诞生，因此在国外CXO订单主要来自大药企。但在中国创新药现今的发展阶段，大药企如恒瑞、百济等却不约而同地选择了自建团队，将研发和生产掌握在自己手中，拒绝与CXO企业合作。虽然在过去几年，中国CXO市场增速高达两位数，但订单来源以中小企业为主，这和近年来VIC模式的火热密不可分。风险投资（Venture Capital）+知识产权（Intellectual Property）+合同制研发服务机构（CRO）三者结合，有钱、有海归研发人员、有外包商，就能“攒”起一家创新药企业。这一点从行业龙头药明康德近年来的客户变化中可窥见一斑。2016年到2020年H1，药明康德全球前20大制药企业客户占公司总收入的比重，从40%下降到31.9%，降幅接近10个百分点；而中小客户贡献收入的复合增速达到34%，2016年是36亿元，三年后的2019年已达到86.7亿元。为了迎合中小企业蓬勃的市场需求，药明康德提出“长尾战略”，不断促进中小型生物技术公司、虚拟公司和个人创业者等“长尾”客户的CRO和CDMO/CMO合作。药明康德副董事长胡正国2019年在接受媒体采访时也曾直言不讳地谈到，长尾战略是公司未来发展的重要举措。此前，对于CXO行业景气度持续多久的问题，业内已经多有讨论，此次CDE新政意见稿发布，更令业内关注。有券商分析认为，新政实则将促进临床试验成本增加，外包渗透率长期有望转而提升。东吴证券研报指出，更新的研发方向，更多以BSC做对照的临床试验等将增加药企临床试验的成本，对新药研发中的临床试验设计与患者招募提出更高要求，长期来看头部CXO企业将因此受益。创新药政策收紧
倒逼产业向“Me-better”转型VIC模式的火热催生了CXO行业的快速发展，也使得“license in”(产品引进)风靡中国药界。资本助推下，这一模式快速引进早期管线，利用成熟的CRO和国内规模庞大的患者群，快速推进临床和商业化，再谈判进入医保目录。当Me too变成We too，诸多所谓“创新药企”，实质上只是为了快速套现。
如此一来，国产创新药从原来的个位数，开始变成向药监局批量申请。问题是，无论是靶点还是医保资金，都有天花板。
两个月前，美国FDA针对当前研发火热的双抗类药物发布了《双特异性抗体研发指南》，其中强调，如果同靶点单抗已经上市，则必须进行头对头试验，对比疗效与安全性，以便更有效地进行患者获益和风险评估。
这一指南的内容与CDE7月2日意见稿释放了同一信号，无论在中美哪一市场，更高质量、更具创新性的药物才是未来研发主流，政策收紧下，将倒逼制造企业从“Me-too”到“Me-better”转型，挤压行业“伪创新”泡沫破碎。虽然短期内资本市场对于生物医药行业出现消极情绪，但从长期来看，就像6年前的“722审核风暴”一样，此次政策对于中国创新药产业发展系重大利好，正如业内权威人士向财健道表示，这是在“鼓励真正的创新，”为了让专业监管更有力度，“药审中心应该做大做强。”